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血液是维持身体基本机能的重要组织：红细胞运送氧气，白细胞和淋巴细胞抵抗感染，血小板帮助止血。然而这些血液细胞的寿命都很短，大多数都会在几天到几个月的时间内衰老死亡。 因此这些血液细胞需要不断被更新以维持我们一生的需要。造血干细胞是我们身体里所有血液细胞（包括红细胞，白细胞，淋巴细胞和血小板）的来源，也是临床上治疗很多血液疾病的根本。骨髓移植就是利用了造血干细胞可以重建整个血液系统的特性。但是，造血干细胞的数量稀少，并且目前仍未有扩增造血干细胞以用于临床治疗的有效手段。 细胞通过分裂来扩增。造血干细胞能进行两种细胞分裂：自我更新和多能分化。自我更新是造血干细胞分裂后至少有一个子细胞保持不分化的状态，这是造血干细胞能保持和扩展它们的数量的根本机制。而多能分化恰恰相反——造血干细胞在这种情况下分裂变成成熟的血液细胞，保证血液的新陈代谢。这两种截然不同的干细胞分裂需要精密的调控，过少的自我更新会造成造血干细胞的数量减少，过多的自我更新在很多情况下会造成失去控制的造血干细胞扩增，影响正常血液细胞的生成，甚至会造成白血病。保持平衡的自我更新和多能分化是造血干细胞维持血液系统正常的关键，然而其中的调控机制还不是很清楚。 m6A是RNA上丰度最高的修饰类型，近年来已被证明在生长发育和癌症中发挥重要作用。那么，m6A是否参与了造血干细胞的增殖分化调控呢？ 2017年11月，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Michael G Kharas教授在Nature Medicine发表研究The N6-methyladenosine (m6A)-forming enzyme METTL3 controls myeloid differentiation of normal hematopoietic and leukemia cells，发现敲低m6A甲基化酶METTL3可促进造血干细胞的分化【1】。 类似地，2018年2月，美国辛辛那提大学的陈建军教授在Cell Stem Cell发表研究 METTL14 Inhibits Hematopoietic Stem/Progenitor Differentiation and Promotes Leukemogenesis via mRNA m6A Modification，发现敲低m6A甲基转移酶复合体中的METTL14促进造血干细胞的分化【2】。 值得注意的是，以上两项研究均采用shRNA（short-hairpin RNA）处理造血干细胞，属于in vitro (体外实验) ，那么在in vivo（体内研究）情况下，m6A在造血干细胞的分化和扩增中又扮演了什么角色呢？（这个问题本身就很有意思，如果in vitro和in vivo的实验结果一致，那也就没有这个问题了；而如果不一致，那么in vitro作为最常用的实验体系，是否还可信？） 近日，美国哥伦比亚大学医学中心的Lei Ding教授在Nature Cell Biology上发表了题为Stage-specific requirement for Mettl3-dependent m6A mRNA methylation during haematopoietic stem cell differentiation的研究，利用敲除METTL3的小鼠模型，研究在in vivo条件下m6A对造血干细胞的影响，与以往研究不同的是，该研究发现METTL3的缺失会特异性地抑制造血干细胞的分化，而不影响髓系祖细胞。 研究者利用遗传学工具构建了Mx1-cre小鼠，从造血系统里，包括造血干细胞中，精确敲除m6A基修饰酶METTL3基因，然后检查METTTL3的缺失对造血系统和造血干细胞的影响。他们发现在骨髓里，造血干细胞的数量增加了很多。进一步研究造血干细胞增多的机制时，研究者发现这不是由干细胞分裂增加引起的，而是由于这些干细胞不能高效地进行多能分化造成的。令研究者有些吃惊的是，这些表型只在造血干细胞中最明显，而在其他的造血细胞中却没有。研究者在造血干细胞下游的髓系细胞 (myeloid cells) 里敲除Mettl3基因没有造成任何表型。 通过分子生物学的手段，研究者发现Myc是m6A甲基化在造血干细胞中的一个重要的靶向分子。m6A通过调节Myc基因的表达，控制造血干细胞的多能分化。表达Myc基因可以改正Mettl3敲除造血干细胞分化的缺陷。 这些结果表明m6A是调控造血干细胞自我更新和多能分化平衡的重要机理。未来有可能通过改变m6A水平，实现对造血干细胞增殖与分化的精准调控。总的来说，这项研究扩展了我们对造血干细胞调控分子机制的理解，有利于更好的扩增这些干细胞用于临床治疗，也有利于我们更好的了解造血系统的病理学。 但同时，我们也应注意到，该研究发现in vivo条件下METTL3对造血干细胞的影响，与in vitro条件下相反，这样巨大的差异，是否是由于shRNA的脱靶效应，或者细胞，小鼠遗传背景差异造成的，还有待进一步研究。 此外，由于该研究发现m6A不影响髓系细胞的分化，研究者在讨论中写到：“These results demonstrate that m6A is not a general cellular housekeeping mechanism, but rather a modification with specific roles in HSCs”，这句话似有所指，也暗示做m6A研究时还需谨慎。 原文链接： https://www./articles/s41556-019-0318-1 制版人：珂 参考文献 1. Vu, L. P. et al. Te N6-methyladenosine (m6A)-forming enzyme METTL3 controls myeloid diferentiation of normal hematopoietic and leukemia cells. Nat. Med. 23, 1369–1376 (2017). 2. Weng, H. et al. METTL14 inhibits hematopoietic stem/progenitor diferentiation and promotes leukemogenesis via mRNA m6A modifcation.Cell Stem Cell 22, 191–205 (2017). |
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