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到目前为止，距离Blix发现唾液酸已经过了80多年，距离国际范围内的大规模研究也过去了60多年，全世界同时有众多团队都在开展对唾液酸结构、生物合成、分布和生物学作用的研究。1980年左右，就已经发现了超过30种类型的唾液酸，后来又增加到50多个。N-乙酰神经氨酸是最重要也是分布最广的唾液酸，也是正常人体所含有的唯一一类唾液酸。 Gunnar Blix(1894-1981) in 1970 研究发现，唾液酸大量存在于糖蛋白和神经节苷脂中，在细胞膜表面有大量表达，预示其对细胞生物功能具有强大的影响。一些功能跟它较强的负电荷相关，例如稳定蛋白质的构象，增加粘液的黏度。另一个重要的功能是能够掩盖抗原位点、受体、以及倒数第二位的半乳糖残基。在去唾液酸化之后，这些分子和细胞就能够被半乳糖识别的受体诸如巨噬细胞和肝细胞结合，从而能够被吞噬和降解。 利用重组技术获得的工业化糖蛋白药物，经常会导致不完全的糖基化，糖链变短，缺乏末端唾液酸，肝脏会快速吞噬这些分子，使其在循环中的半衰期变短。但是在被正确的唾液酸化之后，半衰期就能够恢复。目前在工业化水平上已经能够实现目标物的唾液酸化。 此外，以唾液酸为凝集素受体的细菌和病毒感染，能够被唾液酸及其衍生物抑制，唾液酸本身也可以作为不同种类微生物和动物的外源凝集素受体。 这个功能首先在体外实验（病毒导致的红细胞凝集反应）中被发现，用唾液酸酶处理后，由病毒导致的凝集功能会消失。大多数唾液酸结合型的病毒受体末端唾液酸与受体糖链倒数第二位的半乳糖以α(2-6)或α(2-3)键链接，不同组织中的结合方式有差异，因此对病毒的组织趋向性也有影响。例如，细菌毒素如霍乱、破伤风和白喉病毒，能够紧密结合在含唾液酸的受体上，且大多数定位于神经节苷脂。而这些受体和配体之间的相互作用，可以被含有唾液酸基团的寡糖和糖蛋白等可溶性配基所抑制。这些糖类被认为能够调节种属特异性肠道微生物定植，阻止病原细菌或病原病毒的附着，例如大肠杆菌、螺杆菌，轮状病毒。病毒对唾液酸的趋向性和结合作用，为抗病毒药物的设计提供了思路，体内游离唾液酸或其类似物，可以提前将病毒结合，并可由巨噬细胞吞噬，使其无法再与细胞上的受体结合。从而起到保护人体细胞不受病毒浸染的效果。抗病毒药扎拉米韦和拉尼那米韦就是基于这种设计。 选择素是唾液酸结合型分子的一种形式，隶属于内源性凝集素的大类。他们定位于内皮细胞，参与白细胞粘附于内皮的起始阶段。在这个过程中，白细胞沿血管壁滚动，有些组织因为缺氧（如移植或梗死）或炎症而受损，白细胞在细胞因子作用下就会穿透进入组织。选择素特异性识别结合在糖蛋白或糖脂上唾液酸化的路易斯结构（Lewis structures）如sialyl-Lex。由于路易斯结构也会出现在一些肿瘤细胞的表面，选择素能够作用于肿瘤转移的形成。为了阻止这些过程的发生，在选择素抗体和sialyl-Lex类似物的研究中进行了大量的努力。 路易斯结构 另一种类别的哺乳动物内部凝集素是Siglecs（唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素）。这些凝集素能够识别不同的唾液酸，也能分辨不同的糖苷键。因为序列标签表达技术和基因组DNA测序技术的应用，该家族的很多成员在近期内被发现。巨噬细胞唾液酸黏附素与成熟血细胞的结合和护理有关，这个功能是第一个被清楚的发现的。其他大多数已发现的Siglecs都参与B-或T-淋巴细胞的相互作用，是免疫系统的调节因子。 我们有理由相信，未来唾液酸将在保健食品、化妆品、医疗等方面大放异彩。 《Gunnar Blix与唾液酸的发现》系列二 摘自文献：Lundblad, A., Gunnar Blix and his discovery of sialic acids. Fascinating molecules in glycobiology. Ups J Med Sci, 2015. 120(2): p. 104-12. 该文献的作者是Uppsala大学的学者，Uppsala大学也是Gunnar Blix发现唾液酸和一直做研究的地方。 |
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