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肝癌是我国死亡率最高的消化系统恶性肿瘤，据2018年发布的《中国肝癌大数据报告》显示，原发性肝癌全球每年新发病例85.4万，中国46.6万，约占全球的55%。但在2007-2017的十年间，肝癌治疗举步艰难，唯一获批的索拉非尼，疗效并不出众，III期临床数据显示其客观缓解率2%。所幸，随着研究的不断深入，近年来，肝癌治疗如雨后春笋，多种重磅靶向和免疫治疗药物相继获批，包括仑伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼等。近日，FDA批准雷莫芦单抗用于肝癌二线治疗，给肝癌患者带来了新选择。此外，随着“精准医疗”理念不断深入人心，肿瘤“分而治之”策略是各专家学者不断探索研究的方向，如肝癌潜在致癌驱动基因的发现，高通量测序技术的应用等。 今天，小编整理了现阶段肝癌临床用药推荐和精准治疗新进展与大家分享~ 雷莫芦单抗获批肝癌二线治疗 2019年5月10日，FDA批准雷莫芦单抗(Ramucirumab,Cyramza)作为一种单药疗法二线治疗甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ml且之前已接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。 FDA批准雷莫芦单抗用于肝癌二线治疗 雷莫芦单抗是礼来公司开发的一款血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)拮抗剂，它能够特异性地与VEGFR2结合，阻断受体与VEGF-A、C、D的结合，从而抑制血管增生。此前，已获得FDA批准用于胃癌、非小细胞肺癌和结直肠癌的二线治疗。 本次获批是基于一项国际、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验(REACH-2,NCT02435433)的结果。REACH-2试验是首个在通过生物标志物检测分类的患者群体中进行的Ⅲ期肝细胞癌试验。2015年至2017年期间，在全球20个国家共招募了292例AFP≥400ng/ml且在索拉非尼治疗期间或之后发生疾病进展或者不耐受的晚期HCC患者。患者按照2:1随机接受雷莫芦单抗8mg/kg+最佳支持治疗或安慰剂+最佳支持治疗，每2周一次，直至疾病进展或发生不可耐受的毒副反应。研究主要终点为总生存期(OS)、研究次要终点为无进展生存(PFS)。 中位随访时间为7.9个月，数据显示雷莫芦单抗组中位OS显著长于安慰剂组(8.5个月 vs 7.3个月,HR=0.710,P=0.0199)，达到了研究的主要终点。 两组OS 雷莫芦单抗组的中位PFS也较安慰剂组显著改善(2.8个月 vs 1.6个月,HR=0.45,p<0.0001)，达到了研究的次要终点。 两组PFS 雷莫芦单抗组最常见的不良反应(发生率≥15％,比安慰剂组高≥2％)为疲劳、外周性水肿、高血压、腹痛、食欲减退、蛋白尿、恶心和腹水。最常见的实验室异常(发生率≥30％,比安慰剂组高≥2％)是低蛋白血症、低钠血症和血小板减少症。 2019欧洲肝脏研究学会(EASL)年会报道了一项汇总分析，将REACH-2和REACH试验中AFP≥400ng/ml的患者人群进行合并分析，根据病因分为HBV组、HCV组和其他组(酗酒、脂肪性肝炎、隐源性肝硬化)。每个亚组中，雷莫芦单抗组和安慰剂组患者的基线特征基本平衡。结果发现，HBV、HCV、其他组的中位OS分别为：7.7个月 vs 4.5个月、8.2个月 vs 5.5个月、8.5个月 vs 5.4个月；中位PFS分别为：2.7个月 vs 1.4个月、3.6个月 vs 2.7个月、2.8个月 vs 1.6个月。 REACH-2和REACH试验合并分析结果 无论病因如何，AFP≥400ng/ml的晚期HCC患者均能观察到雷莫芦单抗的治疗效果。≥3级不良事件(AEs)与两项研究的观察结果一致，高血压是最常见的3级不良反应，雷莫芦单抗的耐受性良好，没有新的安全问题。
★2017年4月，FDA批准瑞戈非尼用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗; ★2017年9月，FDA批准纳武利尤单抗用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗; ★2018年11月，FDA批准帕博利珠单抗用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗; ★2019年1月，FDA批准卡博替尼用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗; ★2019年5月，FDA批准雷莫芦单抗用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗。
2019.2版肝癌NCCN指南 ➤一线系统治疗推荐首选索拉非尼(Child-Pugh A级[1类证据]或B7)和仑伐替尼(仅用于Child-Pugh A级)，其他治疗推荐系统全身化疗(2B类证据) ➤二线治疗推荐瑞戈非尼、纳武利尤单抗、卡博替尼、雷莫芦单抗和帕博利珠单抗 具有Child-Pugh A级肝功能在索拉非尼治疗中或治疗后进展的晚期患者可以应用瑞戈非尼(1类证据)和卡博替尼(1类证据)； 晚期HCC经索拉非尼治疗后进展，AFP≥400ng/mL者可选择雷莫芦单抗治疗(1类证据)； 在Child-Pugh A或B7的患者中，在一线仑伐替尼治疗进展后可选择索拉非尼治疗； 一线治疗进展后纳武利尤单抗可用于Child-Pugh A或B7的患者，帕博利珠单抗可用于Child-Pugh A级的患者(2B类证据)。
2019版肝癌CSCO指南一线治疗推荐 对于肝功能较好的患者，一线治疗的I级专家推荐主要有三个药物：索拉非尼、含奥沙利铂的化疗和仑伐替尼。 2019版肝癌CSCO指南二线治疗推荐 对于肝功能较好的患者来说，二线治疗的I级专家推荐主要有瑞戈非尼和PD-1单抗(包括纳武利尤单抗和帕博利珠单抗)。 一个值得关注的靶向新药BLU-554 由BlueprintMedicines公司开发的BLU-554，是一款口服的、高选择性、不可逆的成纤维细胞生长因子受体-4(FGFR4)抑制剂，可以以极高的特异性抑制FGFR4。该药目前已获得FDA授予的孤儿药资格，正处在临床试验阶段，目标人群为FGF19扩增或高表达亚型的晚期肝癌患者(作用靶点为FGFR4,与FGF19配对)。 HCC是一种复杂性和异质性很强的肿瘤类型，临床前和转化研究表明FGF19与FGFR4是肝癌潜在的致癌驱动因子。FGF19通过与它的受体FGFR4结合，能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。一部分HCC患者中FGF19基因出现扩增，导致FGF19-FGFR4信号通路被异常激活。在小鼠模型中，过度表达FGF19会导致肝癌的产生。同时也有研究表明FGF19-FGFR4信号通路是HCC索拉菲尼耐药的可能因素。 2017年ESMO大会上公布了BLU-554治疗晚期肝癌患者的I期初步临床数据，截止2017年8月18日，共有77例患者接受了BLU-554的治疗，在38名经过多次化疗治疗的FGFR4驱动(FGF19免疫组化阳性,IHC+)的HCC患者中，6例患者(16%)获得客观缓解，26例患者(68%)获得疾病控制，18例患者(49%)肿瘤负荷减少，5例未经过酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的患者，初步证据显示疾病控制期延长。BLU-554耐受良好，大多数不良反应为1-2级。
靶病灶最大肿瘤缩小瀑布图(疗效可评价人群,IHC+,N=38)
一例病毒性肝细胞癌患者，在经过索拉非尼治疗后病情进展，在接受BLU-554后，缓解深度达到49%
一例非病毒性肝细胞癌患者，在接受索拉非尼后出现纵膈转移，接受BLU-554治疗后，缓解深度达到45% 该初步临床试验结果表明，BLU-554治疗FGF19阳性的晚期HCC患者具有可接受的耐受性和良好的抗肿瘤活性，且无论HCC的病因和预后因素如何，BLU-554都表现出了良好的临床活性。目前，BLU-554已获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准在中国开展I期临床试验(CTR20190180)，招募更多FGF19阳性的晚期HCC患者入组，或将展现更高的有效率和更长的生存期，有望填补肝癌分子分型与精准治疗的空白。
2019年4月11日，一篇发表于《Nature》杂志的研究发现了一个与肝癌发展密切相关的蛋白—p38γ，该蛋白或可成为肝癌治疗新靶点。 来自西班牙的国立心血管研究中心的科学家团队为了探索P38蛋白激酶家族各异构体之间的差异，排除其存在的重叠和冗余功能，对P38蛋白激酶的三维结构做了详细分析。分析显示，p38γ与CDK家族成员有很多相似之处，具有高度序列同源性、抑制敏感性和底物特异性。 CDK蛋白家族(CDK1-8)是细胞分裂和细胞周期的调节因子，在癌症产生中发挥着重要作用。为了测试p38γ是否参与细胞分裂，研究者们在缺乏这种酶的小鼠中做了化学诱导肝癌试验，发现在缺乏p38γ的小鼠和用p38γ抑制剂进行治疗的小鼠中，肝癌发生速度减慢。p38γ含量随着肝纤维化的产生而增加，而肝纤维化正是肝癌的早期表现。同时，人肝癌活组织检查显示出p38γ的高表达。研究主要负责人萨比奥认为，未来，人们有可能利用直接靶向p38γ的药物治疗肝癌。 目前在研的肝癌靶点药物主要包括：表皮生长因子受体(EGFR)抑制药物、血管内皮生长因子受体(VEGFR)拮抗药、多激酶抑制剂、PI3K/Akt/mTOR信号通路、肝细胞生长因子受体(Met)抑制剂、TGFβ受体抑制剂等。若此次针对p38γ靶点研究有进一步突破，或许能为肝癌药物治疗提供一个新选择。
HCC的分子分型在指导治疗决策和临床试验注册方面发挥着重要作用。近日，一项发表在《Clinical Cancer Research》的前瞻性临床研究评估了NGS在接受系统性治疗的HCC患者中的预测及预后价值。 研究者使用NGS对来源于127例HCC患者的肿瘤及正常组织DNA进行了分析，其中涵盖了341个与肿瘤相关的基因。前瞻性的收集患者人口学特征及治疗数据，并对临床疗效及药物应答与分子谱特征之间的相关性进行了分析。 结果显示，WNT/β-catenin信号通路(45%)和TP53(35%)突变在HCC中较为常见，并表现为相互独立的分子亚型。
肝癌中最常见的基因排序 在81例索拉非尼治疗的患者中，致癌性PI3K-MTOR通路的改变与较低的疾病控制率(DCR)(8.3% vs 40.2%)、中位PFS(1.9个月 vs 5.3个月)和OS(10.4个月 vs 17.9个月)相关。在31例接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，WNT/β-catenin信号激活也与较低的DCR(0% vs 53%)、PFS(2.0个月 vs 7.4个月)和OS(9.1个月 vs 15.2个月)相关。24%的患者存在潜在的可控性突变，包括TSC1/2(8.5%)失活/截断突变，FGF19(6.3%)和MET(1.5%)扩增，IDH1错义突变(<1%)。部分接受系统治疗的患者(6%)的突变与靶向治疗相关。 基于上述结果，研究者表示将NGS与常规临床治疗结合，有助于鉴别那些可能受益于标准系统治疗的HCC患者，同时NGS也可用于匹配适合靶向治疗的HCC患者。  可见，近几年肝癌治疗领域有了多项突破性进展，多个新药给无数癌症患者带来“新生”，显著改善了患者的生存期；雷莫芦单抗的获批为一线治疗失败后的患者提供了一个新选择；潜在驱动基因FGF19的发现，BLU-554初步研究结果疾病控制达68%，有望填补肝癌分子分型与精准治疗的空白；NGS的应用为匹配适合靶向治疗的HCC患者提供了可能。相信在不久的将来，会涌现出更多新的手段和治疗方案，造福更多癌症患者！
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肝癌二线治疗迈入了新阶段
2019.2版肝癌NCCN指南
