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肝细胞癌（HCC）是世界范围内第二位癌症死亡原因，全世界每年大约80万人死于肝癌。超过80％的肝细胞癌发生在肝病和肝硬化患者身上。大多数患者在接受诊断时，他们的肿瘤已经足可以用手术切除、原位肝移植或局部消融等方法来治疗。因此，姑息治疗方案对于肝癌治疗非常重要。本文将介绍有关肝癌新的靶向药物和免疫治疗方法。 一线治疗药物索拉非尼直到2017年，索拉非尼（sorafenib）仍是唯一被批准用于全身治疗HCC的药物。索拉非尼一种多激酶抑制剂，能够同时靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子(PDGF)受体和Raf家族激酶。 甲苯磺酸索拉非尼片 索拉非尼是德国拜耳公司的原研药，2005年获FDA批准上市，用于治疗晚期肾细胞癌，2007年获增加新适应证用于治疗未能进行手术的肝细胞癌。2007年10月，欧洲药品评价局(EMEA)批准索拉非尼(多吉美)用于治疗肝细胞癌。2009年8月，中国国家食品药品监督管理局批准德国拜耳制药公司的甲苯磺酸索拉非尼片(商品名：多吉美)正式进入中国肝癌治疗市场，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗。 2017年 7 月，索拉非尼成功纳入国家医保目录，价格为203元（0.2g/片），下降了48%。 索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。 索拉非尼抗肿瘤药理作用 索拉非尼治疗的耐受性良好，主要的不良反应为可控制的腹泻、皮疹、疲乏、手足综合征、高血压、脱发、恶心/呕吐和食欲不振。 乐伐替尼乐伐替尼（Lenvatinib）是由日本卫材公司研发的，是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可阻断血管内皮生长因子受体VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体、RET和KIT。 乐伐替尼 2018年8月16日，FDA批准Lenvatinib（乐伐替尼）一线治疗不可切除的肝细胞癌患者。 乐伐替尼批准是基于一项国际性，多中心，随机，开放标签，非劣效性试验，954名既往未治疗、转移或不可切除的HCC患者参加该试验。一组接受lenvatinib治疗，另一组接受索拉非尼标准治疗方案。临床数据公布显示，乐伐替尼组的中位总生存期OS为13.6个月，索拉非尼组OS为12.3月，证明Lenvatinib在总生存期上的效果稍优或不比索拉非尼差。 乐伐替尼常见的不良反应是高血压、腹泻、食欲下降、体重减轻，主要用于化疗初期治疗。 纳武单抗纳武单抗（Nivolumab/OPDIVO，也称O药），百时美施贵宝原研药物，是一种作用于人程序性死亡受体-1（PD-1）的阻断抗体。PD-1配体（PD-L1和PD-L2）与T细胞上的PD-1受体的结合，抑制T-细胞增殖和细胞因子产生。部分肿瘤细胞中有PD-1配体上调，从而通过此信号通路抑制活性免疫T细胞对肿瘤的监控，即所谓的肿瘤免疫反应。 纳武单抗 2017年9月23日，FDA批准Nivolumab用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者，从此肝癌治疗也进入免疫治疗时代。2018年9月21日，澳大利亚治疗用品管理局（TGA）批准Nivolumab用于治疗先前接受过索拉非尼治疗的肝癌患者。 二线治疗药物瑞格非尼瑞格非尼（Regorafenib）是一种口服多激酶抑制剂，可以阻断促进血管生成、细胞增殖、转移和肿瘤免疫等激（RET/C-RAF/VEGFR2/c-Kit/VEGFR1/PDGFRβ）的活性。瑞戈非尼化学结构与索拉非尼相似，同样是拜耳原研抗肿瘤药。 瑞格非尼 国际、多中心、安慰剂对照III期RESORCE（经索拉非尼治疗后的肝细胞癌患者使用瑞戈非尼治疗的）试验结果显示，与使用安慰剂联合最佳治疗的对照组相比，瑞戈非尼联合最佳支持治疗可显著改善患者的总生存期，瑞戈非尼组患者的中位总生存期为10.6个月，而安慰剂组则为7.8个月。索拉非尼治疗之后使用瑞戈非尼治疗组对比索拉非尼之后安慰剂治疗组的中位总生存期分别为26.0个月和19.2个月。 2017年获美国FDA批准用于既往接受拜耳已上市靶向抗癌药索拉非尼治疗期间病情进展的不可切除性肝细胞癌（HCC）患者的二线治疗，成为美国FDA在近10年来批准的首个肝癌新药。 2017年12月12日，拜耳公司宣布，国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准口服多激酶抑制剂瑞戈非尼（商品名：拜万戈®）用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。瑞戈非尼是在华首个获批用于HCC二线治疗的新药，此次批准拓展了经索拉非尼治疗出现进展后使用瑞戈非尼的HCC治疗方案。 卡博替尼卡博替尼（Cabozantinib）由美国Exelixis生物制药公司研发，同样是多靶点酪氨酸抑制剂，能够有效地抑制包括MET、AXL以及VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等受体靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成。 卡博替尼 2018年11月，欧盟委员会（EC）批准cabozantinib作为一种单药疗法用于之前已接受索拉非尼（sorafenib）治疗的晚期肝细胞癌（HCC）成人患者的二线治疗。2019年1月，获美国FDA批准，用于索拉非尼治疗无效的肝细胞癌患者。 卡博替尼最常见的不良反应有手掌-足底红斑感觉、高血压、天冬氨酸氨基转移酶水平升高、疲劳和腹泻。 雷莫芦单抗雷莫芦单抗（Ramucirumab）是一种全人源化、抗VEGFR2单克隆抗体，它可以特异性与VEGFR2的胞外结构域结合，从而阻断VEGFR-2与VEGF结合并抑制VEGFR-2激活。 雷莫芦单抗 在一项三期临床试验，入组了565名一线治疗失败的晚期肝癌患者，283名患者接受雷莫芦单抗治疗，另外282名患者接受安慰剂治疗。结果显示：在全体患者中，雷莫芦单抗（Ramucirumab）组的中位生存期为9.2个月，安慰剂组为7.6个月，尚未达到统计学差异，意味着临床试验失败。 然而，在亚组分析中，对于那些AFP超过400ng/ml的高危患者中，雷莫芦单抗组的中位总生存时间为7.8个月，安慰剂组只有4.2个月，有显着的统计学差异。也就是说，雷莫芦单抗（Ramucirumab）对于治疗晚期甲胎蛋白（AFP）升高的肝癌患者具有重要意义，可显著提高具有高水平甲胎蛋白(AFP)晚期肝癌(HCC)的生存率。 肝癌靶向药物研究进展 有关肝细胞癌的靶向治疗和免疫治疗仍在进行，目前有多项研究处于临床3期阶段，包括durvalumab(D药，PD-L1单抗)联合tremelimumab(T药，CTLA-4单抗)、Pexa-Vec（溶瘤免疫药物）、Atezolizumab（阿特珠单抗）联合bevacizumab（贝伐珠单抗）、Tislelizumab（替雷利珠单抗）、Pembrolizumab（K药，PD-1单抗）等，我们期待更多的临床研究为肝癌患者带来福音。 |
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