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图片来源：pixabay 1996年，抑郁症相关研究似乎有了突破性进展。一项研究指出，SLC6A4基因与抑郁症风险有着密切的联系。此后20多年，千余项关于抑郁症的研究都是基于此开展的。而现在，有科学家指出，1996年的研究根本就是错误的。因此现在看来，苦心经营的抑郁症研究似乎就是空中楼阁一样。 撰文 | ED Yong 翻译 | 杨心舟 董依明 编辑丨吴非 经典基因遭到质疑 1996年，欧洲科学家发现一种特殊的基因SLC6A4可能与患抑郁症的风险相关。他们发现和570名正常人相比，454名有情绪紊乱的人中，这个基因均发生了突变，活跃度变低。根据他们的理论，人类如果有该基因的变体，将很容易患上抑郁症。因此，这项发现可以用来诊断情绪紊乱、评估自杀倾向。 但在当时，DNA测序技术并未普及，所以研究者推断某个基因对疾病有影响时，多半是通过经验推测，挑选一些所谓的“候选基因”。而对抑郁症来说，SLC6A4似乎就是这个绝佳的候选基因，因为它负责调控脑细胞对五羟色胺的接收，而五羟色胺被认为是与情绪、抑郁相关的分子。因此之后的二十年，有450篇论文都是基于SLC6A4研究发表的。 但是一项最新的研究发现，这座大楼的根基可能就不牢固，甚至可以说是没有地基的空中楼阁。科罗拉多大学的Richard Border挑选了18个所谓的与抑郁症相关的候选基因，其中也包括了研究最广的SLC6A4。他们开展了多项大数据研究，试图找出抑郁症患者中是否真的存在特定类型的基因。“但我们没有发现任何结果。”Matthew Keller表示，他是研究的主要参与人员。 科学家指出这些研究就像纸牌屋，轻轻一推就会崩塌。图片来源：CARAHS 他们发现，仅仅是涉及这18个基因的抑郁症相关论文就超过1000篇。如果这项研究是正确的，那此前的1000多篇文章研究的是什么？“这足够引起人们的注意，”Keller表示，“人们花了20年，不计其数的人力和财力，结果研究的是不存在的东西。” “这些人不断地说这些基因有用，但这还不是困扰我的原因，”精神病学家Scott Alexander表示，“而真正让我无法理解的是，整个理论建立在了一个虚构的假想之上。” “我们花了大量精力探究，SLC6A4是如何影响大脑情绪的、怎样在不同国家和地区中起作用、怎样与不同的基因互相作用。这就像研究人员在描述独角兽的生活，独角兽要吃什么、有哪些亚群分类、哪个部分的肉最好吃。”Alexander在他的个人博客中写道。 大样本研究揭露现实 和以往的研究相比，Border和Keller开展的研究规模更大、更精准。“但我对结果并不惊讶。”伦敦国王大学的基因学家Cathryn Lewis表示。此前，已经有科学家表示把SLC6A4和抑郁症联系起来并站不住脚，而当遗传学家终于可以对整个人类基因组进行测序时，他们发现与精神紊乱疾病相关的基因可以达数千个，而每个基因只拥有微小的功能。 即使是检测这些基因是否具有微小功能，参与研究的志愿者样本量也要足够大。而此前，许多候选基因挑出来之后，志愿者样本平均只有345人。因此，就这么一点样本，他们是不可能发现某个基因与抑郁症有着显著关联的。对此，只能说这些研究犯了统计学上的低级错误。Lewis表示，并不是候选基因这个思路不行，如今许多研究仍然会使用候选基因方法，但它们都会在此基础上不断更新改进，唯独抑郁症研究停滞不前。 许多研究都把基因和抑郁症联系起来。图片来源：nhsjs 布里斯托大学的Marcus Munafo说他早年也是受到了SLC6A4研究的感染，决定加入这个领域，“看起来这个领域的研究完美无瑕，”他表示，“但随着我自己加入进来，我发现研究出来的很多东西都站不住脚。”这个基因有时候和抑郁症有关，有时候又没有联系。关键的是，在研究中使用的技术越高级，你就会发现二者之间的联系消失了。于是他们在2005年开展了一项大型研究，重复了1996年的实验，不同的是参与者有10万人，而不是当时的1000名。结果是，他们发现SLC6A4和抑郁症没有任何联系。 “你可能以为这会打消人们研究候选基因的热情，但事实上完全没有，”Munafo表示，“这些负面的结果不是人们想听到的。”实际上，在2005年后，SLC6A4和抑郁症相关的研究急速增长，发表的论文数量在之后的十年增长了3倍。 在许多科学领域，包括心理学和癌症生物学，或许都面临着同样的问题：那就是有许多实验是在错误的基础上做宽做大的。这也是科学界为什么会面临所谓的“重复性危机”。许多研究人员只会使用他们感兴趣的那些数据，甚至拿着答案找问题，拿着结果建立假设。为了更好地发表文章会挑出阳性结果，舍弃阴性结果，这就造成了许多研究结果出现错误。 除了那些故意篡改数据的研究，这些科学家并没有故意想要去欺骗谁。他们或许只是为了发表更好的文章，从而在学术领域占据一席之地。而学术期刊也很喜欢一些特别新颖的发现，而不是在已知的东西上有新做改动的研究。两方的共同影响下，就造成了一些重复性差的研究出版，而一旦随后的研究蜂拥而至，某项研究理论就成建立起来了，变得无孔不入。杜克大学的Terrie Moffitt在早期也曾研究过SLC6A4，他认为所谓的候选基因方法已经落后于很多新产生的方法。“候选基因研究在走下坡路，研究的可能都是些琐碎的东西。”她说。 科学研究的通病 2003年，Avshalom Caspi, Moffitt和其他同事共同发表了一项关键的研究。他们指出，带有特定类型SLC6A4基因的人群，会在遭受压力后更容易产生抑郁症状。尽管这篇文章被引用超过8000次，但也只能在特定条件和环境下才能说明，这些基因确实会具有潜在的影响。如果有更深入的研究发现这些基因好像没有起什么作用，很有可能就是这些研究没有将个人的特殊经历考虑进去。 Border和Keller之前也听过有关基因研究无用的争论，因此在他们在研究中会从很多方面来评估抑郁症，包括面诊、严重程度、症状数量。同时他们还会将许多环境因素考虑进去，包括童年或者成人期的创伤，以及社会经济因素。但遗憾的是，没有什么环境因素起到了作用，许多候选基因在任何环境中都不会影响抑郁症风险。 图片来源：pixabay |
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