|
随着第二代测序技术的推广，多基因检测的应用越来越普遍，在非小细胞肺癌（NSCLC）领域发现了越来越多罕见突变。在过去一年中，对于罕见突变NSCLC的治疗，有哪些研究进展？在我们的临床实践中，又积累了哪些处理经验呢？【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院的方健教授、上海市肺科医院的苏春霞教授、中国人民解放军总医院（301医院）的胡毅教授，分享罕见突变NSCLC的研究进展和临床处理经验。 专家介绍 重要进展介绍嘉宾 
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 副主任 临床问题探讨嘉宾 
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内二科主任，研究生导师 
中国人民解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业负责人 罕见突变研究进展回顾
罕见突变相关临床问题探讨
EGFR exon 20突变NSCLC的研究进展和临床处理经验 方健教授：EGFR基因20外显子突变是一种罕见突变，发生率比较低，不到1%。发生在20外显子的突变对治疗的反应也不尽相同，例如S761I 点突变对第一、二、三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）均敏感，T790M突变对三代EGFR-TKI奥希替尼敏感，而其他20号外显子突变与突变阴性类似，几乎对EGFR-TKI药物无应答，因此这类患者需要接受化疗。目前，正在进行临床研究的Poziotinib，其对20外显子突变的疗效很好，有效率为60%～70%，研究结果值得期待。 胡毅教授： II期临床研究结果显示，Poziotinib在20号外显子突变的NSCLC患者中有效率达73%。虽然Ⅲ期临床的研究数据尚未公布，但据我了解，其整体有效率约为40%，算是一个令人比较满意的结果。我们医院的部分患者使用了Poziotinib，确实有效，部分患者经治疗后得到缓解。当然，因为目前药物尚未上市，患者使用的药物来源不同，目前的治疗情况还不能反映Poziotinib上市后的真实面貌。同时需要注意的是，部分患者在使用Poziotinib时也出现了比较严重的不良反应，如胃肠道反应、严重的腹泻等。另外一个值得注意的点，对于已经出现脑转移的患者，Poziotinib可以很好的通过血脑屏障，部分脑膜转移的患者也得到缓解。因此我们非常期待Poziotinib进入到临床后，能够积累出一些使用经验，让更多患者获益。 MET exon 14 skipping突变在中国NSCLC患者中的突变率和临床处理经验 胡毅教授：MET exon 14跳跃突变属于NSCLC非常罕见的突变，在NSCLC患者中的发生率大概在2%以下。随着检测技术的发展，检测平台的逐渐完善，我们发现，MET exon 14跳跃突变的患者正逐渐增加。从目前的临床经验来看，MET exon 14跳跃突变的患者接受克唑替尼治疗后，有一半以上的患者能从中获得缓解。此外，卡博替尼用于次类患者，也取得不错的疗效。然而，在使用卡博替尼时需要重点关注出血事件。另外我们还发现一些新药，如替博替尼用于这类患者也可以取得较好的疗效。综合考虑，目前从我们可及的药物来看，克唑替尼是治疗这类患者较好的选择。 初治非小细胞肺癌是否应进行常规高通量基因检测 方健教授：指南并没有把高通量基因检测作为一线治疗前的必需检查。在经济条件允许的情况下，初治时应进行高通量基因检测，这对患者的治疗疗效有一定帮助。进行基因检测至少有机会发现罕见突变，使患者有机会获得更好的治疗，这具有一定的临床意义。但是毕竟费用较高，不是所有患者都能承受高通量检测的经济负担。 目前，国内开展高通量基因检测的公司多如牛毛，急需规范与管理，只有按照标准进行检测并有后续的质检与监督，才能保证基因检测的准确性，只有准确的检测结果才能使患者真正获益。目前，我中心初治患者还是按照规范流程进行检测，一般在晚期或者需要动态监测时，才会选择高通量基因检测。 胡毅教授：随着检测技术的发展，检测水平的提高，国内的检测平台不断增加，保守估计有几百家，但其中真正达到检测资质的平台数目很难确定。总体而言，深度测序的广泛应用，推进了临床诊断和治疗的发展。以我们中心为例，几乎每一个肿瘤患者，都会接触到深度测序平台，让我们发现了更多的驱动基因，尤其是所谓的少见或者罕见突变。对于这些患者，如果能够发现驱动基因发生突变，是令人非常惊喜的，因为我们有可能找到针对这些突变的药物。尽管这些罕见突变接受靶向治疗的疗效不如常见突变，但相比于过去的常规化疗，其疗效有了一定的提高。我个人认为，联合治疗是罕见突变患者未来的治疗策略，但同时也期望着新的药物能够不断出现，为罕见突变的患者带来更好的治疗前景。 针对罕见驱动基因突变的靶向药物是一线优选的治疗方案 方健教授：针对罕见突变靶向治疗的疗效不能一概而论。针对EGFR基因20外显子的敏感突变、c-MET基因14外显子突变等罕见突变，采用Poziotinib、沃利替尼以及克唑替尼治疗的有效率均能达到60%～70%，而且持续时间都能够达到7～10个月，总体疗效不逊于常规突变。但有个别罕见突变的疗效略差，相反也有疗效非常好的罕见突变，比如有人认为，ROS1重排靶向治疗的疗效比ALK重排靶向治疗的疗效还要好。 对于罕见突变驱动基因的肺癌，一线治疗应优选针对驱动基因的靶向治疗。原因在于，靶向药物使用方便，疗效好，缓解时间长（10个月至几年），可以有效改善患者的生活质量；与PD-1/PD-L1抑制剂相比，经济负担小，不良反应也相对可控。因此，只要检测发现患者存在驱动基因，同时又有可用的靶向药物，罕见突变肺癌患者一线治疗应首选针对驱动基因的靶向药物治疗。 胡毅教授：就目前而言，对于存在驱动基因突变的NSCLC患者，无论是常见突变还是罕见突变，我个人都建议患者首选靶向治疗。因为一般情况下，这些患者的肿瘤突变负荷较低，PD-L1的表达相对较低，所以建议还是采用靶向治疗。当然这当中目前也存在缺陷，现有药物的疗效相对一般，虽然希望有新药不断出现去解决罕见突变患者的治疗问题，但是新药的研发需要一个过程。另外通过在真实世界研究的数据，我们也可以考虑采用联合治疗的策略，如靶向联合化疗或联合抗血管生成治疗。 如何更好地开展罕见突变肺癌的临床研究 方健教授：罕见突变肺癌因发生频率低，进行临床研究比较困难，以下两个方面有助于解决目前针对罕见突变靶向药物的临床研究面临的困境：第一，开展多中心临床研究，会有较多机会纳入更多的患者；第二，研究方法上不必强求进行大样本量的II/III期临床研究，设计良好的I期扩展研究也有可能得出可申报药品的研究结果。 胡毅教授：对于罕见突变的检测，首选需要对检测平台进行规范化，保证检测结果的一致性。其次，积极开展多中心的临床研究，相比于欧美国家，我国有非常广泛的病例资源，在这方面我们有很大的优势。需要更加积极地开展多中心合作，在达到一定的样本量后，有效地开展临床研究。目前，我们中国临床肿瘤协会（CSCO）各青年委员之间，通过在各个中心之间不断地开展合作，我相信通过这些广泛合作，能够有效地推动中国NSCLC治疗的发展。 |
|
|
