肿瘤转移前微环境的特征及其作用

肿瘤原发灶会在远处器官创造一个适合转移的微环境，即转移前微环境。转移微环境是肿瘤通过肿瘤源性因子，肿瘤动员的骨髓源性细胞和宿主基质细胞复杂的相互作用而产生的。本文回顾了现阶段对转移前微环境的成分和形成机制的理解。肿瘤微环境有六大特征，即免疫抑制、炎性反应、血管生成及通透性增强、淋巴管生成、亲器官性和重编程，从而促进肿瘤的转移。对肿瘤转移微环境特征及形成机制的深入了解，对今后转移性癌症治疗具有指导意义。关键词：转移前微环境；转移；肿瘤源性因子；骨髓源性细胞；宿主机制细胞

引言

肿瘤转移是恶性肿瘤致死的主要原因。因此，寻找肿瘤转移过程中的关键分子及细胞元件，并针对性地开发新的治疗策略，对于预防和控制转移至关重要。转移的肿瘤细胞成功浸润远处器官以至生长成瘤，伴随着一系列复杂的细胞分子生物学改变。而进入循环系统的肿瘤细胞是否最终能形成转移灶是一个艰难而且低效的过程，它受到第二器官微环境的严重影响。比如，原发肿瘤能够在肿瘤细胞到来之前为其准备好适宜的远处器官微环境。早在一个世纪前，科学家们就提出了“种子与土壤”学说，帮助我们理解转移的过程，揭示转移的器官亲向性：转移前的肿瘤细胞“种子”占据远处器官形成转移灶需要合适的微环境 “土壤”。越来越多的研究证据表明原发肿瘤可以诱导第二器官支持性微环境（转移前微环境）的形成，从而促进肿瘤转移[1-3]。原发肿瘤会在远处器官或组织为接下来的肿瘤转移创造有利的微环境，即转移前微环境。转移前微环境的形成需要肿瘤源性因子，肿瘤动员的骨髓源性细胞以及局部间质细胞的相互作用。本文主要涉及对转移前微环境形成的关键成分及形成机制的研究，提出了肿瘤转移前微环境的六个特征，包括免疫抑制、炎性反应、血管生成及通透性增强、淋巴管生成、亲器官性和重编程。本文主要论述了转移前微环境的作用，同时也讨论了潜在的影响和未来的研究方向。转移前微环境具有6 个特征，这些特征决定了循环肿瘤细胞在到达转移部位时是否能够种植，存活，或是变成休眠状态。

1 免疫抑制

肿瘤进程的每一步，包括肿瘤转移，都可以被免疫系统清除。CD8+T 细胞，自然杀伤细胞（NK），和非典型单核细胞能够在不影响原发肿瘤生长下，防止肿瘤转移[4]。因此，对于肿瘤细胞和它们的转移衍生物很重要的一点是如何避免免疫清除。转移前微环境中的一些调节或免疫抑制细胞，比如骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)，巨噬细胞和Treg 细胞，能够抑制对抗肿瘤的免疫应答[5][6]。脯氨酰羟化酶蛋白介导的氧气敏感能通过诱导肺部Treg 细胞和抑制CD4+ 和CD8+T细胞应答，在肺部建立免疫抑制的转移前微环境[7]。转移前微环境中积聚的骨髓来源的抑制细胞也能够通过ARG1 和活性氧簇（ROS）的产生抑制抗肿瘤T 细胞[8]。骨髓来源的抑制细胞的免疫抑制和转移前的功能，可能会被肿瘤诱导的Breg 细胞通过TgfβR1/TgfβR2 信号通路进一步加强。Breg调节细胞存在下，骨髓来源的抑制细胞产生更多的ROS 和NO，并且对CD8+T 细胞抑制性增强[9]。TNF 受体-2 能够支持骨髓来源抑制细胞介导的免疫抑制过程，在肝转移前微环境形成中促进肿瘤细胞种植、生长和转移过程[10]。造血干细胞的活化，通过在转移前微环境中分化成骨髓来源的抑制细胞，来促进免疫抑制过程[11]。CD11b+/Ly6C med/Ly6G+ 骨髓细胞能够通过单核细胞趋化蛋白1 被募集到肺部转移前微环境中，抑制IFN-γ 的产生和以及该部位NK 细胞的细胞毒性[12]。在转移器官如肿瘤引流淋巴结（LNs），肝，肺，骨髓中，免疫抑制性和转移促进性的T 调节细胞大量增加的现象在多种癌症中被证实[13]。转移组织中其他细胞，比如乳腺癌细胞预处理的肺泡巨噬细胞，能够通过抑制抗肿瘤T 细胞建立一个免疫抑制的微环境[14]。这些结果表明，调节免疫细胞能够抑制局部肿瘤免疫性，并且促进转移前微环境免疫抑制的形成。

2 炎性反应

慢性炎症是肿瘤发展和转移的重要因素。在调节免疫细胞，炎症，肿瘤生长和转移之间，涉及许多分子成分和信号通路。比如，肿瘤细胞内TLR4 信号异常激活能够导致炎性应答，导致肿瘤细胞死亡抵抗，并增加其增殖和侵袭能力。相似的，TLR4 以及其他先天的免疫细胞传感通路异常活化导致炎性反应，促进了肿瘤的演进和转移[15]。炎性转移前微环境也能够促进转移过程也在最近得到证实。比如，肺部转移前微环境分泌的促炎介质S100A8/A9 诱导血清淀粉样蛋白A（SAA）的表达，通过TLR4 通路募集Mac1+ 髓系细胞到该部位。这些Mac1+ 髓系细胞使转移前微环境变为炎性状态，因此促进了原发肿瘤细胞到二级肺部位的转移[16]。TNF-α诱导的S100A8-SAA3-TLR4 信号通路也能够刺激Clara 细胞，从而表达SAA3 并保持肺部转移前微环境的炎性状态，来促进肿瘤肺转移的发生[17]。此外SAA1 和SAA3 能够以器官特异性的方式通过TLR4 和NF-κB 信号被S100A4 诱导，并且作为炎性反应与肿瘤转移在转移前的微环境中的连接，这可以作为结肠癌的诊断指标 [18]。由募集和积聚在转移前微环境中的中性粒细胞引起的炎症应答也促进了肿瘤转移。中性粒细胞分泌的白三烯类可能会促进乳腺癌细胞在肺部的种植和转移[19]。紫外线表皮角质形成细胞释放的高迁移率box1 诱导的，TLR4 和MYD88 介导的嗜中性的炎性反应，可能会刺激血管生成和增加黑色素瘤细胞转移到肺部和淋巴结的机率[20]。肺部转移前微环境中CD11b+Gr-1+ 细胞也能够通过表达MMPs 和TH2 细胞因子，减少IFN-γ 的产生，将微环境转化成炎性和有利于增殖的微环境[21]。通过TLR5上调IL-6 和转移前微环境内缺氧环境能够驱动肿瘤促进的炎症反应。因此，在循环肿瘤细胞到达转移部位之前，在二级部位建立炎性环境，有利于肿瘤细胞在转移前微环境的种植，存活，增殖。

3 血管生成及通透性增强

转移前微环境可能会增加血管生成和血管通透性，从而促进转移。转移前微环境中募集的TIE2+ 单核细胞和内皮祖细胞，建立一个有高浓度VEGF 和其他促血管生成因子的促血管生成的微环境，从而能够启动血管生成并且促进肿瘤演进中的转移过程[22]。在肺部转移前微环境中，钙依赖磷酸酶和活化T 细胞核因子（NFAT）通路能够在肿瘤细胞到达之前特异性地被肺内皮活化，由于NFAT 靶向的血管生成素-2（ANG-2）的上调，导致了肺部转移的增强[23]。由人体肾脏肿瘤干细胞释放的CD105 活化的微泡也能够通过使肺部转移前微环境中正常的内皮细胞活化为血管生成的表型，来刺激血管生成，这能够显著增强肺转移[24]。此外，转移前微环境中血管通透性增加是转移的起始步骤。在转移前阶段，在转移前微环境中上调的ANG-2，MMP-3 以及MMP-10，协同增强肺部血管通透性，促进了循环肿瘤细胞的外渗和肺转移[25]。黑色素瘤来源的外泌体也能够通过诱导转移前微环境中血管疏松和通过受体酪氨酸激酶改编骨髓祖细胞为促血管生成的表型，来增强原发肿瘤的转移[26]。在早期转移前微环境形成中，转移性乳腺癌细胞分泌的miR105，通过靶向细胞紧密连接蛋白紧密连接破坏血管内皮屏障从而增强远处器官血管透性，促进转移[27]。此外，乳腺癌细胞表达的表皮生长因子受体配体表皮调节素，环加氧酶-2，MMP-1 和MMP-2 共同重组一个多功能的血管改型程序，增加血管通透性，促进肺部转移进程[28]。

4 淋巴管生成

转移前微环境中淋巴管生成是肿瘤转移中的活跃步骤，并且淋巴管可能作为肿瘤淋巴散播的起始部位。临床数据显示肿瘤来源的VEGF-A 和VEGF-D 在淋巴结诱导转移前的淋巴管生成，并且与淋巴结转移有关[29]。在某些癌症中，淋巴结转移的存在会恶化预后，因为淋巴结容易转移，并且肿瘤散播会优先通过基质和肿瘤旁的淋巴管[30]。淋巴内皮细胞是一种转移前微环境中淋巴管的组成成分，能够被肿瘤分泌的IL-6 调节从而表达CCL5 和VEGF，促进了CCR5+ 肿瘤细胞的募集，外渗以及在转移前微环境中的种植[31]。树突细胞（DCs）可能通过环氧脱氢酶-2/EP3 依赖性SDF-1 的诱导转移前微环境形成中淋巴管生成，并且抑制该信号通路可能会是抑制淋巴结转移的有效方法之一。此外，转移前微环境中淋巴管的生成在肿瘤侵袭起始、远端转移以及通过LEC 分泌因子和募集的不成熟树突细胞，起始T 细胞调节的宿主免疫抑制，都具有重要意义。在转移前淋巴结，黑色素瘤来源的外泌体与膜下淋巴窦CD169+ 巨噬细胞融合来避免免疫识别，并且进入淋巴结皮层，从而与B 细胞反应，促进肿瘤体液免疫[32]。淋巴转移的机制，尤其是转移前微环境中淋巴管在转移中的作用，还未清楚。此外，淋巴管的渗透性以及低淋巴流量，更说明了在肿瘤转移中淋巴管生成的重要性。通过对LECs 分泌蛋白质以及识别淋巴管生成在转移作用中关键成分的进一步分析，能够帮助我们探寻抑制肿瘤转移的新靶点。

5 亲器官性

亲器官性这一特征与转移前微环境先天性相关，即某种类型癌症通过选择性的微环境容易转移到特定的器官。原发肿瘤通过分泌肿瘤源性分泌因子去改变这些部位的粘附分子以及细胞外基质，来选择特定的器官进行转移。比如，原发乳腺癌细胞来源的VEGF 通过引发炎症反应和前列腺素E2 的产生改变了肺部转移前微环境，导致了肿瘤细胞优先选择肺作为转移的部位[33]。在转移前微环境中，异型黏附连接介导微环境的交互作用，并且活化哺乳动物肿瘤细胞中纳巴霉素通路，从而促进乳腺癌细胞早期阶段散播的骨转移[34]。前列腺癌细胞表达的NF-κB 受体激动剂（RANK）通过活化一个RANK-RANK 配体和c-Met 介导的前馈通路，起始了骨中转移前微环境的形成，因此诱导了肿瘤细胞到骨的种植和转移。此外，某些因子也能够通过动员骨髓来源细胞到特定的二级器官和建立有利于转移的微环境，促进转移的亲器官性。因此，选择性地在不同转移前微环境中分子和细胞成分的增加使得肿瘤转移具有亲器官性的特点。

6 重编程

在转移前微环境促进的肿瘤转移中涉及到代谢重编程，基质重编程，基因重编程。代谢重编程的不同决定着肿瘤细胞转移器官的部位。比如，血小板生成素通过增加肿瘤起始细胞内的赖氨酸代谢，产生谷氨酸盐，促进结肠肿瘤起始细胞转移到肝脏，促进肝内种植。这就解释了为什么结肠癌会优先选择性转移到肝脏[35]。肿瘤细胞可能募集和重编程良性基质细胞到转移前微环境，去促进肿瘤生长和转移的散播。转移前微环境的六个特征使其具有促进肿瘤转移的能力。此外，转移前微环境也通过其他方式促进转移，比如为循环肿瘤细胞提供生存信号。例如，VCAM-1 表达的肿瘤细胞在肺部转移前微环境需要来自巨噬细胞的生存信号，通过直接的细胞内作用，从而转移到肺部。总之，转移前微环境的六个促进转移的特征可能通过不同但一体的方式来介导功能，从而促进肿瘤的转移。

7 结论与展望

已证实有许多细胞与分子的成分参与到转移前微环境的形成，赋予微环境六个促进转移的特征。但是，许多关于转移前微环境的形成、功能、动力学和重要性的问题仍未解决。如何将基础研究应用于临床实践是另一个挑战。一些重要的问题需要被处理，包括：

（1）在肿瘤转移的不同阶段转移微环境的时空调节作用是怎么样的？

（2）是不是所有原发性肿瘤都能产生转移前微环境，还是仅在炎症或缺氧情况下产生？

（3）宿主系统的和局部的免疫抑制和炎症对转移前微环境形成和它的促转移功能有多重要？

（4）原发肿瘤微环境和转移前微环境的形成在转移的发起上是何种因果关系？

（5）当手术切除原发肿瘤或者中和肿瘤来源的分泌因子后，转移前微环境的形成是否仍然会发生？

（6）我们如何才能有效以转移前微环境为目标阻止转移？

目前的放疗、化疗、靶向治疗或者免疫治疗是如何影响转移前微环境的？总之，对转移前微环境形成机制的更好理解，对它们的特征的识别以及它们对肿瘤转移的作用将会提供无价的见解以及阻止和治疗转移性癌症新策略。

原文来自：世界最新医学信息文摘 2017 年第17 卷第14 期