|
氟尿嘧啶Fluorouracil 5-FU：250mg（0.25g），10ml； 125mg（0.125g），5ml。 作用机制：同时抑制DNA与RNA的生物合成。 抗嘌呤类抗代谢药物，在体内转化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP），与胸苷酸酶，5，10-甲酰四氢叶酸形成不易解聚的三联复合物，阻碍胸苷酸酶发挥功能的同时阻断脱氧胸苷酸合成，最终导致脱氧核糖核酸的合成，作用于细胞周期合成期，为周期特异性药物，主要抑制S期瘤细胞，对其他期也有影响。还可形成物质与RNA结合，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而达到抑制RNA合成的作用。 外源性增加甲酰四氢叶酸可增加5-氟尿嘧啶的疗效。 主要由肝脏代谢，大部分分解为二氧化碳经呼吸道排出体外。约15%在给药1h内经肾以原形药排出体外。 大剂量用药能通过血脑屏障，静脉注射后于30min内达到脑脊液中，并可维持3h。 作用特点：半衰期短，血浆半衰期仅为10~20min；脂溶性低；口服吸收不完全；生物利用度低。 应用：古老的化疗药物之一，抗瘤谱广。 ① 主要用于消化道肿瘤。治疗晚期大肠癌有效率10%，加入化学调节剂亚叶酸钙联合应用有效率提高到20%。 ② 治疗恶性葡萄胎和绒毛膜癌（较大剂量）。 ③ 乳腺癌、卵巢癌、支气管肺癌的辅助治疗和姑息治疗。 ④ 宫颈癌、膀胱癌级皮肤癌，还可用于头颈癌和浆膜腔癌性积液。 ⑤ 原发性肝癌的肝动脉灌注化疗。 ⑥ 软膏用于皮肤癌、外阴白斑级乳腺癌的胸壁转移等。 ⑦ 栓剂仅用于直肠癌。 用法用量： 氟尿嘧啶作静脉注射或静脉滴注所用剂量相差甚大。 单药静脉注射剂量一般为按体重一日10～20mg/kg,连用5～10日，每疗程5～7g（甚至10g）。 静脉滴注，通常按体表面积一日300～500mg/㎡，连用3～5天，每次静脉滴注时间不得少于6～8小时；静脉滴注时可用输液泵连续给药维持24小时。 用于原发性或转移性肝癌，多采用动脉插管注药。 腹腔内注射按体表面积一次500～600mg/㎡。每周1次，2～4次为1疗程。 不良反应： 1.胃肠道：恶心、食欲减退或呕吐。一般剂量多不严重。偶见口腔黏膜炎或溃疡，腹部不适或腹泻。严重者有血性腹泻。连续静脉输液时容易发生胃肠道溃疡。 2.血液：周围血白细胞减少常见（大多在疗程开始后2～3周内达最低点，约在3～4周后恢复正常），血小板减少罕见。 3.肝：可引起肝细胞坏死伴暂时性肝酶升高，并与剂量有关。肝损害报道罕见，肝功能异常多出现在与其他药（如奥沙利铂等）合用时。 4.眼：静脉注射可导致刺激性结膜炎、睑缘炎、泪腺分泌过多等。 5．心血管：偶见用药后心肌缺血，可出现心绞痛和心电图的变化。如经证实心血管不良反应（心律失常，心绞痛，ST段改变）则停用。 6.极少见咳嗽、气急或小脑共济失调等。 7.长期应用可导致神经系统毒性。 8.其他：静脉推注或静脉滴注处药物外溢可引起局部疼痛、坏死或蜂窝组织炎；置入给药可出现局部红肿、硬结、疼痛、溃疡、皮肤色素沉着。 禁忌: ① 在妇女妊娠初期三个月内禁用本药。人类有极少数由于在妊娠初期三个月内应用本品而致先天性畸形者，并可能对胎儿产生远期影响。 ② 应用本品期间不允许哺乳。由于本品潜在的致突、致畸及致癌性和可能在婴儿中出现的毒副反应。 ③ 当伴发水痘或带状疱疹时禁用本品。 ④ 氟尿嘧啶禁忌用于衰弱病人。 慎用： ① 肝功能明显异常； ② 周围血白细胞计数低于3500/mm3、血小板低于5万/mm3者； ③ 感染、出血（包括皮下和胃肠道）或发热超过38℃者； ④ 明显胃肠道梗阻； ⑤ 脱水或（和）酸碱、电解质平衡失调者。 药物相互作用: 1) 甲氨喋呤合用，应先给甲氨喋呤4～6小时后再给予氟尿嘧啶，否则会减效。 2) 四氢叶酸：先给予四氢叶酸，再用氟尿嘧啶可增加其疗效。 3) 别嘌呤醇：可以减低氟尿嘧啶所引起的骨髓抑制。 4) 亚叶酸钙、亚叶酸：合用可增强本药疗效，但也可能增加本药不良反应（超大剂量）。先给予亚叶酸钙静脉滴注，继用本品，可增加本药疗效。（亚叶酸钙静脉给药2h后达血药浓度峰值，而5-Fu达峰值仅约5~10分钟，所以临床上亚叶酸钙静脉滴注2h后给5-Fu静脉推注5~10分钟效果最好。） 5) 干扰素α：合用可增加本药胃肠道反应。 6) 西咪替丁：作为肝药酶抑制剂，西咪替丁可能阻止本药代谢，合用可升高本药血药峰浓度和曲线下面积，导致本药毒性增加。 7) 氢氯噻嗪：可增强本药骨髓抑制作用。 8) 左旋咪唑：合用将明显增加肝毒性，但此反应常为轻度、可逆，患者多无症状。 9) 他莫昔芬：合用治疗绝经后妇女乳腺癌，将增加血栓栓塞的危险。 10) 长春瑞滨：可增加本药不良反应，特别是联用亚叶酸钙时。 11) 别嘌醇：可减轻本药的骨髓抑制作用。 12) 顺铂：小剂量的顺铂对5-Fu起生化调节作用；大剂量顺铂与5-Fu有协同作用。 13) 奥沙利铂：协同作用。 毒性监护： 1) 用药期间不宜饮酒或同服水杨酸类药物，以减少消化道出血风险。 2) 除有意识地以较小剂量给予本药作为放射增敏剂外，本药一般不宜和放疗同用。 3) 老年患者，尤其是出现骨髓抑制的患者应减量。 4) 不可用作鞘内注射，因本品能生成神经毒性代谢产物－氟代柠檬酸而致脑瘫。 5) 若突然出现腹泻（次数超过5次或出现血性腹泻）、口炎、口腔溃疡、溃疡或出血，白细胞降低达4度，应立即停止给药，直至这些症状完全消失。 6) 当出现心功能不全或心率失常、心绞痛、ST段改变等心血管反应时，也应立即停药，因为此时患者有猝死的风险。 7）老年患者慎用氟尿嘧啶，年龄在70岁以上及女性患者，曾报告对氟尿嘧啶为基础的化疗有个别的严重毒性危险因素。密切监测和保护脏器功能是必要的。 PS：内容补充： 作为较早的抗癌药物，早期为了提高疗效，延长生存期，曾做了诸多尝试。如新药的使用（如亚硝基脲、丝裂霉素C）或与5-Fu的联合应用，然而单药使用或联合应用并未提高疗效，且增加了血液毒性和肾毒性。 后来发现延长5-Fu静脉给药时间，可提高应答率，并略改善生存期。延长给药使手足综合征的发生率增加，而降低了中性粒细胞减少的发生。泵的使用和可植入导管系统的使用，使得5-Fu的使用更加便利，减少了住院卧床时间，而然给患者日常生活带来了一定的不便。 生物调节剂的使用，使的5-Fu的疗效得以较大提高，而整体生存期并未改善。 再后来，口服剂型得以应用。 |
|
|
