伴有合并症的结直肠癌治疗的药物选择

本文发表在《中华结直肠疾病电子杂志》2018年第7卷第5期 

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房文通, 顾艳宏. 伴有合并症的结直肠癌治疗的药物选择[J/CD]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2018, 7(5): 420-430.

伴有合并症的结直肠癌治疗的药物选择

房文通　顾艳宏

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房文通　南京医科大学第一附属医院药学部主管药师，药学博士。江苏省抗癌协会抗肿瘤药物委员会青年委员；江苏省中西医结合协会临床药学专业委员会青年委员。主要从事抗肿瘤药物及癌痛治疗药物用药监护、治疗药物浓度检测、不良反应监护、特数人群药动学研究等。主持省级和市级课题3项，发表SCI及核心期刊论文10余篇，参与编写或翻译书籍3部。

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    【摘要】结直肠癌是我国及世界范围内最常见的肿瘤之一，结直肠癌合并特殊功能状态或疾病如肝肾功能不全、肝炎、心血管疾病、老年、体弱等的患者并不少见。合并特殊功能状态或疾病的结直肠癌患者的治疗，既要考虑伴随疾病对结直肠癌治疗选择的影响，又要考虑结直肠癌治疗对既有疾病的影响。本文将主要从伴随疾病对结直肠癌治疗药物药动学和药效学的影响方面，系统回顾现有资料，探讨伴有合并症的结直肠癌的治疗选择。

     【关键词】结直肠肿瘤；肾功能不全；肝功能不全；心脏毒性；老年患者

     结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是当今最常见的疾病之一，全球每年约120万名患者被确诊为CRC，超过60万名患者直接或间接死于CRC。部分CRC患者会合并其他疾病，如肝功能不全、肾功能不全、高血压、血栓栓塞等。合并症会影响治疗方案的选择，同时抗肿瘤治疗也可能加重既有的合并症。如何对伴有合并症的CRC患者进行抗肿瘤治疗，逐渐引起大家的重视。本文对CRC合并肾脏疾病、肝脏疾病、心血管疾病、老年或体弱的患者治疗方案的药物选择进行综述。

     一、肾功能不全

     肾脏储备功能是肿瘤患者治疗的重要限制因素。肿瘤合并肾功能不全的情况并不少见，其中肿瘤合并血清肌酐升高的患病率较低（＜10%），合并肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降的患病率相对较高（两项队列研究显示为50%~53%）^［1-2］。肾功能不全主要影响经肾排泄药物的药动学，可使排泄减慢，血浆半衰期延长等，又可导致药效学的改变，如疗效的改变，药物不良反应（drug adverse reaction，ADR）的增强等。肾功能不全患者药物选择的原则为：尽量选择经肾排泄比例低且肾毒性小的药物，经肾排泄大于30%~40%的药物需根据药动学参数和GFR调整剂量或给药间隔。

     1.5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）：5-FU主要由肝脏二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）代谢，约80%经胆汁排泄，15%~20%经肾排泄。轻到中度肾功能不全的CRC患者，5-FU及其代谢产物不会在体内蓄积，不需调整剂量。重度肾功能不全的患者，虽然有的专家建议5-FU须减量80%，但并没有证据支持^［3］。肾衰竭需血液透析（hematodialysis，HD）的患者应用5-FU时，并不会出现5-FU的蓄积^［4］，但5-FU的代谢可能会改变。HD间期毒素的蓄积，可以干扰5-FU代谢，使5-FU的一种代谢产物α-氟-β-丙氨酸（α-Fluoro-β-alanine，FBAL）清除降低，致HD间期FBAL蓄积。但HD可以滤过FBAL，故HD患者能够耐受FBAL^［5］。因此，HD患者可以耐受常规剂量的5-FU，可以在HD结束后使用。5-FU联合奥沙利铂或伊立替康用于CRC伴HD患者的化疗均有案例报道。

     2.卡培他滨：卡培他滨被肠道吸收后，在肝脏和肿瘤组织内首先通过羧酸酯酶转化为5′-脱氧-5-氟胞苷（5′-DFCR），然后再通过胞苷脱氨酶转化为5′-脱氧-5-氟尿苷（5′-DFUR），在肿瘤细胞胸苷磷酸化酶的作用下转化为其活性形式5-FU。卡培他滨及其代谢产物约95%经肾排泄。不同肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）时，卡培他滨及其代谢产物的药动学参数如表1所示。51＜Ccr＜80 mL/min时，卡培他滨及主要代谢产物的药动学指标均无显著改变，3~4级不良事件（adverse event，AEs）的发生率与正常患者类似。因此美国FDA认为Ccr50~80 mL/min的患者应用卡培他滨不需要调整剂量（1 250 mg q12h）。但国际老年肿瘤学会（InternationalSociety of Geriatric Oncology，SIOG）^［3］认为Ccr60~90 mL/min 的患者不需要调整剂量。

     30≤Ccr＜50 mL/min时，卡培他滨及活性代谢产物5-FU的药时曲线下面积（area under the concentration-time curve，AUC）变化不大，但中间代谢产物5′-DFUR和FBAL的AUC显著增加，5′-DFCR的AUC降低^［6］。5′-DFUR的AUC与3~4级AEs的发生率呈正相关。故美国FDA推荐Ccr30~50 mL/min的患者，卡培他滨减量至850 mg/m²，q12h。SIOG推荐Ccr30~60 mL/min的患者，卡培他滨减量至950 mg/m² q12h。

     Ccr＜ 30 mL/min组的患者虽少，但仍能观察到应用标准剂量后患者5′-DFUR的AUC增加，同时所有患者均发生了3~4度AEs，严重AEs的发生率较正常患者显著升高。故美国FDA和SIOG均禁止卡培他滨用于Ccr＜30 mL/min的患者。但也有文献报道了严重肾功能不全（GFR＜30 mL/min）患者中卡培他滨的应用：在降低起始剂量（250~1 000 mg/m2，bid）的基础上，根据不良反应调整维持剂量（最大可降至起始剂量的50%），则可以显著降低严重不良反应的发生^［7］。但这并不足以作为推荐（表1）。

     

     尚无肾衰竭需HD患者应用卡培他滨的药动学报道，但已有需HD的结肠癌患者单药卡培他滨化疗的疗效和安全性的个案报道^［7］。一例患者起始剂量为300 mg/m²，bid，用2周停2周，无严重不良反应，逐渐调整剂量至600 mg/m²，bid，用2周停一周，用药20个月后疾病进展。另一例患者起始剂量为1 000 mg/m²，bid，用1周停1周，出现不良反应即调量，逐渐调整剂量至700 mg/m²，用1周停2周，用药16个月后疾病进展。两例患者用药过程中均需要密切监测临床和实验室指标，根据不良反应调整剂量。

     3.奥沙利铂：奥沙利铂肾毒性发生率很低，特别是急性肾小管坏死的发生率更低^［8］。奥沙利铂约50%~60%经肾排泄。目前轻度肾功能损伤应用奥沙利铂的数据有限，但已有的证据表明，奥沙利铂并不会加重原有的肾损伤。群体药动学数据也表明^［9］，Ccr＞20 mL/min的患者，随着Ccr的降低，Cmax变化不大，AUC逐渐增大（表2），同时患者耐受性良好，奥沙利铂相关ADR没有加重或增加。故美国FDA^［10］和SIOG^［3］均推荐Ccr＞30 mL/min时应用奥沙利铂不需要减量（2周方案：85 mg/m²；3周方案：130 mg/m²）。

     Ccr＜30 mL/min时，奥沙利铂的应用仍存在争议，SIOG认为Ccr15~30 mL/min的患者仍不需要减量，美国处方集建议奥沙利铂减量，加拿大的指南认为应避免应用奥沙利铂。

     尚无HD患者应用奥沙利铂的群体药代动力学研究，仅有一系列个案报道。对HD患者个体药动学数据总结如下（表3）。奥沙利铂进入体内后，约50%与红细胞结合，50%存在于血浆中；其中约25%的血浆奥沙利铂呈游离状态，另外75%血浆奥沙利铂与血浆蛋白结合。奥沙利铂分子量为397.3，透析时，大部分的游离奥沙利铂可以经滤膜滤过，游离铂浓度快速下降；但透析结束后，与血浆蛋白、红细胞结合的奥沙利铂及组织中的奥沙利铂会逐渐释放，形成游离奥沙利铂的第二个浓度高峰；每次透析清除的游离奥沙利铂约占总量的10%~20%，该清除慢于正常患者（正常患者48小时清除总量的50%左右）。药动学上表现为，HD患者游离奥沙利铂清除速率减慢，AUC升高。但奥沙利铂的AUC只部分与疗效相关，与ADR无关。故有些专家认为HD患者应用奥沙利铂，剂量无需调整，只需将给药间隔调整为3周^［13］。但也有的专家，如Janus等^［15］认为，HD患者应用奥沙利铂的数据有限，不能确定HD患者是否可以应用奥沙利铂或者是否需要减量，目前还不推荐HD患者应用奥沙利铂，如果必须要的话，初始剂量应降低30%。SIOG和法国的卫生监管部门^［3］认为HD患者应禁用奥沙利铂，但证据并不充足。

     4.伊立替康：肾功能不全患者是否需要调整伊立替康剂量，证据并不充足。只有小部分的伊立替康经过肾脏排泄，但某些报道表明终末期肾病（ESRD）患者即使减量伊立替康的毒性也会增大，这可能是由于其代谢产物SN-38G的暴露增加。

     美国处方集和中国说明书均不推荐HD患者应用伊立替康，但也有专家认为HD患者可以应用减量的伊立替康。药代动力学研究表明，HD患者和正常患者伊立替康或SN-38的AUC无显著差异，仅SN-38G的AUC显著大于正常患者（表4），同时两组患者的不良反应发生率差异无统计学意义^［16］。该研究认为透析患者应用伊立替康是安全的，推荐的周剂量为50~80 mg/m^2［17］。

     5.VEGF通路抑制剂：靶向VEGF通路的贝伐单抗和阿柏西普可引起无症状性蛋白尿，偶尔会导致肾病综合症。靶向药物引起的高血压常常伴有蛋白尿。虽然蛋白尿是靶向VEGF通路的药物共同的不良反应，但蛋白尿的发生和严重程度相关的危险因素仍未知。肾脏疾病（包括基线尿蛋白水平高和高血压）和肾细胞癌可能是诱发因素。

     美国处方集推荐^［18］，应用贝伐单抗期间间断性的检测蛋白尿，如果尿蛋白大于＞2 g/24 h，需要暂时停药；如果出现了肾病综合征，需要永久停药。目前尚未见肾功能不全患者应用贝伐单抗的药动学数据报道。

     阿柏西普和雷莫芦单抗上市前均进行了不同肾功能状态时的药动学研究。阿柏西普的群体药代动力学研究表明，轻度（Ccr50~80 mL/min，n=549）、中度（Ccr30~50 mL/min，n=96）和重度肾功能不全的患者（Ccr＜30 mL/min，n=5），与正常患者相比，游离阿柏西普的清除无显著差异^［19］。雷莫芦单抗的群体药代动力学研究表明，轻度（Ccr60~89 mL/min，n=687）、中度（Ccr30~59 mL/min，n=244）和重度肾功能不全的患者（Ccr15~29 mL/min，n=6），与正常患者相比（Ccr≥90 mL/min，n=697），稳态血药浓度无显著差异^［20］。故肾功能不全时应用阿柏西普或雷莫芦单抗不需要调整剂量。

     6.EGFR通路抑制剂：西妥昔单抗和帕尼单抗可引起肾镁的丢失，导致低镁血症。一项纳入19项临床研究共3 081例患者的荟萃分析表明，低镁血症的发生率为37%，3或4级低镁血症的发病率（＜0.9 mg/dL）为5.6%^［21］。西妥昔单抗也会引起低钾血症，发生率约8%^［21-22］。低镁血症和低钾血症的发生机制并不明确，可能与直接的肾损伤有关。目前尚未见肾功能不全患者应用西妥昔单抗或帕尼单抗的药动学数据报道。

     二、肝功能不全（hepatic insufficiency）

     肝功能不全时，对主要经肝脏消除的药物影响明显。接受细胞毒性化疗的患者在化疗前和化疗期间均需要对肝功能进行仔细的评估。肝脏和化疗之间的潜在相互作用可分为两类：（1）化疗直接诱导的肝毒性。许多因素可加重化疗所致肝损伤，如肝胆的转移灶、免疫抑制、病毒/自身免疫性肝炎、营养不足、使用肠外营养等；（2）加重先期存在的肝脏疾病（尤其是病毒性肝炎）。由潜在肝脏疾病引起的肝脏药物代谢变化可导致更高或更持久的药物浓度，从而导致全身毒性（特别是骨髓抑制）增加或因化疗诱导的肝功能恶化。

     肝功能不全患者化疗前，一方面应对肝脏疾病进行全面的诊断，明确病因和严重程度，治疗既存的肝功能不全，将化疗所致肝损伤的概率降到最低。另一方面，充分考虑抗肿瘤药物的肝毒性和经肝排泄比例。

     1.5-FU：单用5-FU导致肝毒性的报道很少^［23］，但是5-FU与奥沙利铂或伊立替康联用导致肝毒性的报道比较常见。应用5-FU时，如果DPD酶抑制或失活，5-FU的抗肿瘤活性和毒性都将增加。考虑到静脉注射5-FU后主要在肝脏代谢，某些专家建议肝功能衰竭的患者（血清胆红素＞5 mg/dL）

禁用5-FU^［24］。但对轻中度肝功能不全患者5-FU的剂量调整并无推荐。

     2.卡培他滨：卡培他滨可引起高胆红素血症，可能跟溶血有关^［24］。卡培他滨在肝功能不全患者的药动学研究仅在小规模人群中进行。13名轻到中度肝功能不全的患者单次应用卡培他滨1 250 mg/m²后，卡培他滨的AUC0-∞和Cmax较正常人上升60%，但其活性代谢产物5-FU的AUC0-∞和Cmax无显著变化（表5）^［25］。故美国FDA批准的说明书认为：对由肝转移引起的轻到中度肝功能障碍患者，卡培他滨不必调整起始剂量^［26］，但应对患者密切监测。目前尚未对严重肝功能障碍患者进行研究^［25］。

     3.伊立替康和脂质体伊立替康：伊立替康可以引起肝脂肪变性和肝血管损伤。伊立替康脂质体导致的转氨酶升高的发生率约为57%，严重转氨酶升高的发生率约为6%。绝大部分伊立替康由肝脏清除，小部分经肾脏排泄。伊立替康在肝内有两条灭活途径。一条是通过CYP3A4同工酶灭活，另一条为通过羧酸酯酶代谢为活性形式SN-38^［27］。在肝功能不全的患者中，可引起SN-38蓄积。

     CALGB 9863比较了AST升高或直接胆红素升高患者与正常肝功能患者药动学参数的差异^［28］。该研究中转氨酶升高的患者，对伊立替康的敏感性并没有升高。但纳入的患者数太少，不足以作为推荐的证据。直接胆红素升高的患者（1.0~7.0 mg/dL，n=12）初始剂量降低至115或145 mg/m²时，代谢成SN-38的伊立替康增多，伊立替康清除降低35%，SN-38的清除降低58%，即SN-38的蓄积更明显^［29］。另一项研究表明，随着胆红素水平升高伊立替康的清除降低，其代谢产物SN-38、SN-38-G和APC的清除也降低，尤其SN-38的蓄积随着胆红素水平的升高而加重（表6）^［27］。安全性方面，不管是伊立替康单周方案还是三周方案，随着胆红素水平的升高，其ADR发生率均增高^{［27，29］}。疗效方面，发现不管是单周给药方案还是三周给药方案，血清胆红素水平与一年生存率、中位生存期和无疾病进展时间均无关^［30-31］。

     据此，某些临床专家推荐，血清胆红素水平≤1.5倍ULN时，三周方案的推荐剂量为350 mg/m²；血清胆红素为1.5~3倍ULN时，起始剂量需减量，如三周方案中由350 mg/m²降低到200 mg/m²，以降低腹泻和粒缺的风险。血清胆红素在1~1.5 mg/dL或1~2 mg/dL的患者，应用伊立替康单周方案也需减量。但这种调整并没有纳入美国处方集和我国说明书。美国FDA认为：如无肝转移，伊立替康不推荐用于总胆红素＞2.0 mg/dL或转氨酶＞3ULN的患者。如果存在肝转移，伊立替康不推荐用于转氨酶＞5ULN的患者。

     4.奥沙利铂：尚无奥沙利铂导致血清碱性磷酸酶和转氨酶升高的报道，但可引起肝窦阻塞综合征，进而导致门脉高压、静脉曲张、腹水和血小板减少^［32］。CRC肝转移患者新辅助化疗应用奥沙利铂联合5-FU的方案时，可导致脂肪变性、肝血管损伤和特发性非硬化性门静脉高压包括结节状再生性增生。奥沙利铂给药48 h之内，多达50%的药物在由尿排出，经肝排泄的药量有限。轻到中度肝功能不全患者应用标准剂量（130 mg/m²）奥沙利铂的主要药动学参数（Cmax、AUC0-∞、Vss、CL和t1/2）与正常患者相似^［33］。奥沙利铂的不良反应主要与Cmax有关，重度肝功能不全（胆红素＞3.0 mg/dL、任意AST，任意AP）组三例患者虽然AUC0-∞显著增加，终末t1/2显著延长，但Cmax无显著变化。安全性方面，各组患者奥沙利铂的耐受性良好，不良反应没有随着肝功能损伤程度的增加而增加。严重肝功能不全患者应用奥沙利铂联合化疗（FOLFOX）的安全性也有个案报道^［34-35］。故肝功能不全的患者应用奥沙利铂130 mg/m²（三周方案）耐受性良好，不需要调整剂量。需要注意的是，奥沙利铂虽然不是主要在肝脏代谢，但蛋白结合率高（大约85%），如果白蛋白降低，会影响奥沙利铂的药动学参数（表7）。

     5.靶向药物：靶向药物如贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗等，分子量较大，难以通过肾小球滤过或胆汁分泌，而是被代谢成多肽和氨基酸。单克隆抗体类药物的消除途径有Fc受体介导、靶点介导和非特异性的细胞内吞等。一般的观点认为，肝功能不全并不会影响单抗类药物的代谢和排泄，故大多数单抗类药物并没有进行肝功能不全患者的药动学及药效学研究。但阿柏西普和雷莫芦单抗上市前进行了轻到中度肝功能不全患者的药动学研究。胆红素≤3 ULN的患者应用常规剂量阿柏西普或雷莫芦单抗后，其清除率与正常患者无显著差别，无总胆红素＞3 ULN的患者应用阿柏西普的PK数据^［36］。胆红素正常但ALT或AST升高的患者，阿柏西普的清除率与正常患者也无显著差别^［37］。但美国FDA说明书提醒，肝功能Child-Pugh B或C肝硬化的患者应用雷莫芦单抗后会出现临床退化，表现为脑病加重、腹水和肝肾综合征^［38］。

     6.合并肝硬化患者药物选择：CRC合并肝硬化的患者属于高危人群，这类患者该如何治疗证据很少。一般认为，Child A的患者可按正常患者处理，Child B和C应谨慎对待。结肠手术后是否需要进行辅助化疗尚无定论。Madbouly等^［39］的研究比较了术前门脉高压（伴或不伴肝硬化）术后Fu/LV或FOLFOX4辅助化疗的效果。FOLFOX方案较Fu/LV方案新发静脉曲张（40%vs8%）、上消化道出血（35%vs8%）、新发腹水（25%vs5%）的3年累计发生率显著升高。FOLFOX方案中位生存期为29.9个月（95%CI：26~33.7），显著低于Fu/LV方案的34.4个月（95%CI：32.4~36.5）。故虽然辅助化疗是否获益并不明确，但以奥沙利铂为基础的方案并不推荐^［40-41］。现有的有限研究表明，改善肝脏功能可以改善患者的长期生存率。

     三、肝炎

     乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染患者在接受肿瘤化疗时，HBV或HCV感染会加重。慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗过程中，约20%~50%患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动，重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡。高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素。预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再活动^［42］。慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）建议选用强效低耐药的恩替卡韦或替诺福韦治疗^［43］。

     美国AASLD指南建议，对于需化疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg和抗-HBc（乙肝核心抗体）。任一指标阳性，推荐预防性的抗病毒治疗，并注意随访和监测^［44］。但对这种普遍的筛查，仍存在争议。Ling等^［45］比较了实体瘤患者不同化疗方案导致乙肝病毒再激活的概率。共纳入1 149例实体瘤患者，其中38%（434）接受以蒽环类为基础的化疗方案，17%（196）接受奥沙利铂或伊立替康为基础的方案（FOLFOX或FOLFIRI），21%（245）接受卡铂＋吉西他滨化疗，24%（274）接受卡培他滨单药化疗。39%的患者进行了乙肝筛查，其中FOLFOX或FOLFIRI组筛查率为35%，卡培他滨单药组筛查率为30%。448名乙肝筛查的患者中，发现30名乙肝感染者，其中28名进行了抗病毒治疗。只有应用蒽环类化疗的未筛选的患者中有3名乙肝病毒再激活（3/214，1.4%）。FOLFOX或FOLFIRI组未筛选患者中均未发现乙肝再激活。该研究认为并不是所有的化疗方案均可导致HBV再激活，低危或中危化疗方案，如FOLFOX、FOLFIRI或单药卡培他滨可能不需要常规HBV筛选。2015年ASCO会议也推荐仅在高危（出生地乙肝病毒流行率≥2%、家庭或性接触乙肝病毒感染者、静脉吸毒、艾滋病毒感染等高危行为）或接受强免疫抑制治疗（骨髓移植或抗CD20单克隆抗体）的患者中筛查HBV。

     也有个案HCV携带者化疗可以引起HCV再激活，但发生率远低于HBV再激活。慢性HCV感染患者化疗期间，需要连续监测肝功能，如果没有显著改变，可以继续化疗，不需要调整剂量^［46］。

     四、心脏疾病患者

     1.氟尿嘧啶类药物：氟尿嘧啶类药物是第二常见的具有心脏毒性的化疗药物，仅次于蒽环类。其最常见的临床表现是心绞痛，偶有心肌梗死、心律失常、心力衰竭、急性肺水肿、心搏骤停、心包炎和无症状性心电图变化等。

     5-FU相关心脏毒性的发生率范围为1%~19%，给药途径、有无基础冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）、是否同时接受放疗（radiation therapy，RT）或者蒽环类药物化疗、对患者的监测强度等，都会影响风险评估结果^［47］。有研究报道，持续输注的风险高于短期输注^［48］，静脉输注的风险高于推注^［47］。罕见情况下，局部用或者腹腔内给予5-FU也可引起心肌缺血。

     5-FU剂量与心脏毒性之间的关系仍存在争议。Saif等^［49］的综述分析了既往的9项研究，显示各研究中5-FU的AUC与其疗效或毒性相关。但Meyer CC等的研究发现，静脉输注5-FU时，在小于600 mg/（m²·d）到大于1 500 mg/（m²·d）的范围内，剂量与心脏毒性无关。根据药动学参数指导5-FU给药方案的研究中，大多数研究报道5-FU暴露与心脏毒性发生率无明显相关。故减低剂量并不是减轻5-FU所致心脏毒性的有效方法，不作推荐。

     卡培他滨的心脏毒性发生率为3%~ 9%^［50］。其高危因素有：基础心脏病、高龄、同时使用其他有心脏不良反应的药物和放疗等。既往应用5-FU发生心脏毒性的患者，使用卡培他滨可能再次发生心脏毒性。

     对于怀疑氟尿嘧啶类药物导致的心脏毒性，应该立即停用该类药物，并给予抗心绞痛治疗（如局部用硝酸酯类、钙通道阻滞剂）。停药后，心脏症状通常消失^［51］。后续抗肿瘤治疗，如果可行，应首选改用不含氟尿嘧啶的方案。但在治疗CRC时尤其困难。转移性CRC的姑息治疗可以考虑以下方案：单用伊立替康、伊立替康＋奥沙利铂、西妥昔单抗或帕尼单抗（RAS野生型肿瘤患者）、曲氟尿苷-替吡嘧啶、瑞戈非尼，以及雷莫芦单抗等。有的专家还推荐：雷替曲塞单药或联合其他药物、替吉奥、Uracil/ftorafur（UFT）、UFT＋伊立替康、UFT＋奥沙利铂或UFT＋丝裂霉素^［52］。

     CRC的辅助或新辅助治疗中，对于发生氟尿嘧啶相关心脏毒性的患者，UFT、替吉奥和雷替曲塞都是可以考虑的方案^［53］，但是疗效的证据并不充分。基于氟尿嘧啶类在辅助治疗中的地位，如果医生判断继续使用氟尿嘧啶的获益明显大于风险的患者，可以尝试采用含FU推注的方案，如一周一次的Rosewell Park方案（亚叶酸＋FU），或者对需要奥沙利铂的患者尝试FLOX方案（5-FU＋亚叶酸＋奥沙利铂）^［54］。应用Rosewell Park方案或FLOX方案时，应积极给予预防措施，签署详尽的知情同意书，并在住院病房连续监测心电图并仔细观察，一旦出现任何提示心脏事件的症状或征象需立即停用5-FU。

     2.靶向药物：VEGF在维护血管内稳态中发挥着关键作用，抑制VEGF通路可能引起血压的升高。高血压是贝伐单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗和瑞格非尼共同的不良反应。用药前应注意患者的血压情况，如果患者有高血压病史，应先控制血压。治疗过程中，特别是前几个周期，应密切监测血压，如发生高血压，通常可以通过口服抗高血压药物控制。鲜有病例因为高血压而导致贝伐珠单抗治疗中断或住院。药物难以控制的严重高血压，建议暂停靶向药物治疗。如出现高血压危象，应永久停用。

     血栓栓塞也是抗VEGF药物共同的不良反应。贝伐单抗和雷莫芦单抗均可致动脉血栓。贝伐单抗是否可以导致静脉血栓，目前的研究存在争议。阿柏西普与血栓栓塞关系的数据有限。美国FDA认为，应用阿柏西普期间一旦发生动脉血栓，不管程度如何均须停药^［55］，而贝伐单抗和雷莫芦单抗只需在严重动脉血栓时停药^［56］。有的专家认为要发生3~4级动脉血栓，才需停药。

     对于应用抗VEGF制剂的患者，是否需要预防静脉血栓，仍存在争议。但对于治疗期间出现的静脉血栓，是否需要停药因人而异。既往静脉血栓栓塞病史的患者接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗后，可能具有较高的复发风险。如果确定患者确实能从抗VEGF治疗中获益的话，可以同时在应用贝伐单抗或阿柏西普的同时应用抗凝剂。已有研究表明，贝伐单抗联用华法林是安全的^［57］。也有的研究认为低分子量肝素的安全性更好。

     贝伐单抗还可导致缺血性心血管事件。在转移性乳腺癌应用贝伐单抗联合蒽环类或紫杉醇的患者中，偶有心力衰竭的报道^［58］。但其他肿瘤患者中并未见心衰的报道。应用瑞格非尼的患者中，也有心肌缺血和心肌梗死的报道^［59］。对于需应用贝伐单抗和瑞格非尼的患者，是否均需（需要进行）LVEF筛查，仍存在争议。但对于老年患者、既往心脏病史、既往应用蒽环类药物的患者，需要评估LVEF。这些患者也需要在用药过程中检测LVEF。在嵌套病例对照研究中，西妥昔单抗组心衰的发生率也升高，但具体机制仍不明确。

     五、老年患者

     老年CRC患者的治疗原则与年轻人相同，方案选择时，需要综合考虑年龄、器官功能状态、合并症、药物特性等。对于健康或相对健康的患者，推荐联合化疗，如FOLFOX^［60］、XELOX^［61］或FOLFIRI^［62］。但是老年患者应用FOLFOX或FOLFIRI方案时粒缺的风险轻度升高，因此常减去5-FU推注部分的剂量。RAS/BRAF突变或右半结肠RAS/BRAF野生型的患者，一线化疗可以加用贝伐单抗^［63］。但≥65岁的患者应用贝伐单抗，动脉血栓栓塞的风险增加，故如需应用，必须知情同意。既往卒中或冠心病的患者，动脉血栓栓塞的风险也增加，可能会抵消其获益^［64］。左半结肠RAS/BRAF野生型的患者，贝伐单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗均可应用，但要注意相关毒性。

     对于虚弱的老年患者，最好采用单药化疗，慎用联合化疗，如需应用，应降低起始剂量。单药化疗可以考虑5-FU/LV方案，其毒性更易耐受。单药卡培他滨的效果与5-FU/LV类似，但清除降低，AUC显著增加，导致毒性更高。大于70岁的患者应用卡培他滨目前无推荐的剂量，MRC FOCUS2研究^［65］推荐的起始剂量为1 000 mg/m²，逐步加量至患者耐受。单药化疗联用贝伐单抗时，≥65岁的患者动脉血栓栓塞的风险增加，必须评价风险获益比，充分知情同意。

     对于介于健康或虚弱之间的老年患者，取决于医生的判断。不管联合化疗还是单药化疗，均考虑从低剂量开始，如果耐受的话，逐步加量。

     六、体力状态差的患者

     ECOG PS2分的患者，特别是由于肿瘤导致的PS降低的患者，应进行抗肿瘤治疗。不适合高强度化疗的患者^［66］，可以应用单药方案，如5-FU/LV方案、卡培他滨、西妥昔单抗或帕尼单抗（RAS野生型）。一线治疗中是否加用靶向治疗，必须考虑风险获益比。单药方案治疗进展时，如患者的体力状况显著改善，可以考虑联合化疗加或不加靶向治疗，如果患者体力降低，或疾病未进展，考虑姑息治疗。

     综上，对于伴有合并症或老年CRC患者，虽然高级别循证医学证据目前仍然缺乏，但部分药物已有相关的药动学研究和案例报道。对于这些患者，治疗前需进行充分而专业的评估，充分考虑伴随疾病对抗肿瘤方案药动学和药效学的影响，给予患者个体化的治疗方案。同时，如何对伴有合并症的结直肠癌患者给予最佳的治疗方案，也是今后的前瞻性临床研究亟待解决的问题。

参考文献（略）