   HCC经动脉介入治疗的常用化疗药物主要包括抗肿瘤抗生素类、铂类化合物、抗肿瘤代谢药物、抗肿瘤植物碱类药和中成药类药物等。需根据患者的肿瘤负荷、体表面积、体能状况、既往用药情况以及是否联合用药等选择化疗方案和具体剂量。 01 抗肿瘤抗生素类药物 常用的抗肿瘤抗生素类药物包括蒽环类药物和丝裂霉素、平阳霉素等。其中蒽环类药物包括多柔比星、表柔比星、伊达比星和吡柔比星等。在HCC介入治疗中，该类药物常常作为基础性药物，单独或与其他化疗药物联合或与分子靶向药物、免疫药物联合应用。 多柔比星 多柔比星的累积剂量为550mg/m2，常见严重不良反应为心脏毒性和骨髓抑制，其他不良反应包括疲劳、脱发、恶心呕吐和口腔溃疡等。在cTACE中常用的剂量为30~50mg。在DEB‑TACE中，2012年《载多柔比星栓塞微球（DEBDOX）经导管治疗肝癌的技术建议》推荐多柔比星的加载剂量为每瓶栓塞微球（2ml）加载50~75mg（负荷剂量25.0~37.5mg/ml）。Sandow等［7］的研究表明，多柔比星DEB‑TACE在87%的低级别肿瘤（0级、1级或2级）患者中表现出比高级别肿瘤更好的长期治疗应答率（与高级别肿瘤组相比，完全缓解率，49%比0；部分缓解率，38%比33%）；而局部疾病进展率低（13%比67%）。Song等［8］的研究显示多柔比星DEB‑TACE组治疗HCC的总缓解率显著高于多柔比星cTACE组，至肿瘤进展时间（timetoprogression，TTP）也显著优于多柔比星cTACE组（11.7个月比7.6个月）。 表柔比星 表柔比星是多柔比星的异构体。表柔比星对骨髓的抑制和心脏毒性低于多柔比星，表柔比星在cTACE中的单次剂量范围为5~120mg，最大累积剂量是多柔比星的2倍（900~1000mg/m2），在肿瘤化疗中允许使用更多的治疗周期和/或更高剂量。其他常见不良反应为恶心、呕吐、脱发、口腔炎、腹泻等。在cTACE中常用的剂量范围为30~50mg，DEB‑TACE中的常用剂量范围为50~100mg。Nicolini等［9］的研究表明，表柔比星DEB‑TACE治疗HCC可使77%的患者肿瘤病灶实现完全坏死。Fukushima等［10］的研究表明，表柔比星DEB‑TACE与表柔比星cTACE相比可提高Child‑Pugh评分为5分患者的生存期（55个月比29个月），并可保护肝功能。Yang等［11］的研究表明，表柔比星联合雷替曲塞经DEB‑TACE治疗较cTACE更能改善中晚期HCC患者的短期临床转归。 吡柔比星 吡柔比星是多柔比星的四氢吡喃 衍生物。与多柔比星相比，吡柔比星进入细胞的效 率更高，心脏毒性更低。吡柔比星在 cTACE 中的 常用单次剂量为 50 mg，在 DEB‑TACE 中的剂量范围为20~60 mg。Bai 等［12］ 的研究表明，吡柔比星 DEB‑TACE 治 疗不可切除 HCC具有良好的肿瘤缓解率和生存时 间，特别对于单个大肿瘤的患者，1 个月 ORR 为 70.9%，肿瘤局部缓解率为 89.0%。中位无进展生 存 期（progression free survival，PFS）和 OS 分 别 为 6.1个月和 11.0个月。 伊达比星 伊达比星是新一代蒽环类药物， 伊达比星的最大累积剂量为290mg/m2 。主要不良反应为心脏毒性、骨髓抑制和消化道反应。其心脏毒性低于多柔比星、表柔比星和柔红霉素。TACE 中应用伊达比星可提高疾病缓解率，延长疾病进展时间和生存期，且安全性良好。 在cTACE中，伊达比星的单次剂量范围为 10~ 20 mg，在DEB‑TACE中常用加载剂量为10 mg。Boulin 等的基础研究比较了蒽环类和铂类等11种抗癌药物对于三种人HCC细胞系的抗肿瘤活性后发现，伊达比星对于肝肿瘤细胞毒性指数更高。基于此研究，《欧洲肝脏研究学会（EASL）肝细胞癌的管理临床实践指南》指出伊达比星可能是最 有效的药物［13］ 。 伊达比星原型药与代谢物伊达比星醇都具有 抗肿瘤活性，伊达比星醇的终末半衰期约 72 h，可 长时间发挥抗肿瘤作用。伊达比星在碘油中稳定 性和蓄积量高于多柔比星，在体内可持续释放。Lu等［14］的研究显示加载伊达比星微球表现出 良好的稳定性、载药效率和药物缓释性能。de Baere 等［15］ 的研究结果显示，伊达比星 DEB‑TACE 治疗不可切除 HCC 的 ORR 高达 95.2%，高于多柔 比星组 76.4%。Tavernier 等［16］ 的研究表明，与表柔 比星相比，伊达比星 TACE治疗肝癌患者的至疾病 进展时间（time to treatment failure，TTF）（13.1 个月 比 7.9个月）、中位 OS（21.1个月 比 18.4个月）有延 长趋势。3 级以上不良反应发生率伊达比星显著 低于表柔比星（32% 比 56%）。 推荐意见 3 表柔比星等蒽环类药物单独或联合其他药物经TACE 治疗HCC均具有较好的疗效。建议优先选用表柔比星和伊达比星，伊达比星作为TACE 治疗的选择用药，肿瘤缓解率高，心脏毒性更低。 （推荐等级：1；证据等级：A） 丝裂霉素 丝裂霉素是一种细胞毒抗生素，常见不良反应包括骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、皮疹、发热和乏力。丝裂霉素联合其他抗癌药物在治疗期间常引起轻中度血清酶升高，能够引起肝窦阻塞综合征。TACE中常用的剂量范围 为4~10 mg。 Yamada等［17］的研究表明，单药丝裂霉素TACE治疗HCC的长期疗效较好。1、3 和 5 年 OS 分别为 72.1%、47.8% 和 39.3%，中位OS为 15个月，ORR 为 76%。在联合用药方面， Gruber‑Rouh 等［18］的研究 表明，与单药丝裂霉素TACE相比，丝裂霉素联合 伊立替康经TACE治疗的PFS更长（12个月 比 4个 月），局部控制率更高。 推荐意见 4 单药丝裂霉素TACE治疗HCC具有一定临床疗效，推荐与其他药物（如伊立替康、 蒽环类、铂类和5‑FU 等）联合应用。 （推荐等级：1； 证据等级：B） 02 铂类药物 铂类药物属于细胞周期非特异性药物，可与肿瘤细胞的 DNA 双链共价交联，形成铂‑DNA 加合物，阻止 DNA 的复制，从而抑制肿瘤细胞增殖，产生抗肿瘤作用。铂类药物常见的不良反应包括粒细胞减少、血小板减少、贫血、消化道反应、肝肾毒性、神经毒性和过敏反应等。HCC介入治疗中常用的铂类药物包括顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂等。 顺铂 顺铂属于第1代铂类药物，常见不良反应包括肾毒性、消化道反应、耳毒性和神经毒性。当患者肾功能不全或水化不充分时应避免使用顺铂。在TACE中，顺铂的常用剂量范围为60~80mg。Uyama等［19］的研究表明，顺铂TACE治疗晚期HCC具有一定临床疗效，完全缓解率和部分缓解率分别为41.7%和4.1%。Sahara等［20］的研究表明，顺铂TACE组与表柔比星TACE组相比，治疗HCC的肿瘤坏死率（72.6%比66.7%）和总缓解率差异均无统计学意义（50.0%比37.5%）。而Kasai等［21］的研究表明，顺铂TACE组治疗HCC的早期ORR（54%比24%）、PFS率和OS均显著优于多柔比星TACE组，但顺铂TACE组恶心或呕吐的发生率高于多柔比星TACE组。 卡铂 卡铂属于第2代铂类药物。主要不良反应是血液学毒性，其消化道毒性、肾毒性和神经毒性均明显轻于顺铂。在TACE中，卡铂的常用剂量范围为300~500mg。一项动物研究表明，与卡铂动脉灌注化疗相比，卡铂TACE能有效提高并保持局部组织内的铂浓度，降低血浆中铂浓度，从而提高局部化疗效果，并降低全身毒副作用。Yamashita等［22］的研究使用卡铂TACE治疗不可切除HCC患者，60.0%的患者肿瘤缩小率≥50%，60.9%的患者甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）水平降低≥75%。1、2、3和4年生存率分别为82.9、68.1、45.1和37.6%，中位生存期为2.3年。 奈达铂 奈达铂属于第2代铂类药物。血液学毒性是奈达铂最常见的不良反应，尤其是血小板减少，其骨髓抑制发生率约为69%，程度重于顺铂。奈达铂的肾毒性、神经毒性和胃肠道不良反应均轻于顺铂。在TACE中，奈达铂的常用剂量范围为50~100mg。林恺等［23］的研究对比奈达铂联合表柔比星TACE与顺铂联合表柔比星TACE治疗中晚期HCC患者的近期疗效和安全性。研究表明，两组近期DCR分别为66.67%与59.57%，差异无统计学意义。联合奈达铂组与联合顺铂组相比，Ⅲ~Ⅳ级恶心、呕吐发生率更低，粒细胞减少发生率更高。 洛铂 洛铂是我国拥有自主知识产权的第3代铂类药物，最常见不良反应是骨髓抑制。无明显的肝肾毒性、周围神经毒性和耳毒性，在临床应用时通常不需要水化。洛铂具有明确的肝细胞活性，易与碘油等药物乳化形成“油包水”微粒而在病灶中充分沉积，且pH值接近人体正常生理值，经动脉导管注射不会引起动脉刺激性痉挛。在TACE中，洛铂的常用剂量范围为40~60mg。Wang等［24］的研究表明，洛铂TACE组肝癌患者的总有效率优于吡柔比星TACE组（28.8%比14.9%）。Zhou等［25］对肝癌原位肝移植术后复发的HCC患者进行随机对照研究，证实洛铂TACE组有较高的有效率和较长的生存期。石明等［26］的研究表明，洛铂、表柔比星、丝裂霉素联合用药TACE组治疗HCC的中位生存期显著优于表柔比星单药TACE组（15.9个月比5个月）。 奥沙利铂 奥沙利铂是第 3代铂类抗肿瘤药物，与前两代铂类药物相比，具有高效、低毒和不易耐药的特点。奥沙利铂对卡铂、顺铂耐药的肿瘤也具有抗癌活性。主要不良反应为急性或慢性神经毒性，急性神经毒性发生率为85%~95%，常表现为 一过性感觉异常，一般症状较轻。其血液毒性，消 化 道 症 状 和 肾 毒 性 较 轻 。含 奥 沙 利 铂 的 FOLFOX4系统性化疗方案治疗晚期 HCC 患者，整 体缓解率和生存期优于传统化疗药物多柔比星，且 安全性较好。奥沙利铂在我国被批准用于治疗不 适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝 癌。在TACE中，奥沙利铂的常用剂量范围为100~ 200 mg。
推荐意见 5 在TACE中，铂类单药或联合其他抗肿瘤药物治疗HCC均具有较好的疗效和安全性。建议优先选用奥沙利铂，对于存在肾功能不良 或存在神经损害的患者，推荐使用卡铂或洛铂。含奥沙利铂的FOLFOX4方案是治疗晚期 HCC 患者首选的系统治疗方案，在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌 。 （推荐等级：1；证据等级：A） 03 抗肿瘤代谢药物 介入治疗中常用抗肿瘤代谢药物为5‑FU和雷替曲塞。多项研究证明，抗代谢药物联合铂类和蒽 环类药物的 TACE 方案是治疗不可切除肝癌患者 的有效方案且安全性良好。 5‑FU 5‑FU是一种嘧啶类抗代谢药物，可抑制胸苷酸合成酶。常见不良反应包括腹泻、黏膜炎、骨髓抑制、血栓性静脉炎、胃肠道毒性和皮肤毒性。与5‑FU相关的广泛心脏毒性发生率较低，但通常严重，包括室性心律失常，伴显著左心室收缩功能障碍、动脉血管痉挛和直接内皮细胞毒性的心肌病，可导致心肌梗死、心力衰竭和心源性休克。5‑FU的心脏毒性是化疗诱导心脏毒性的第二大常 见原因，仅次于蒽环类药物心脏毒性。 在TACE中，5‑FU常与其他化疗药物联合应用，其剂量通常为1000 mg，推荐持续灌注。在HAIC治疗中，5‑FU可400mg/m2 动脉团注后再以 2400 mg/m2持续动脉灌注23h或46h。 雷替曲塞 雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，与5‑FU相比，雷替曲塞是特异性胸苷酸合成酶抑制剂。可适用于对基于5‑FU和亚叶酸治疗方案不耐受或不适合的患者。对于伴心血管风险因素的转移性结直肠癌，雷替曲塞可能是有效选择。雷替曲塞的常见不良反应包括贫血、中性粒细胞减少、恶心、呕吐、腹泻和转氨酶升高等。在 TACE治疗中，雷替曲塞的常用剂量范围为2~4 mg。 Cui等［29］的研究表明，与5‑FU、奥沙利铂、表柔 比星联合的 TACE 治疗方案相比，接受雷替曲塞、 奥沙利铂和表柔比星联合方案的TACE治疗，HCC患者 PFS 更高（3.6 个月 比 2.6 个月），但中位 OS （7.4个月 比 5.8个月）和 DCR（40% 比 30.4%）差异无统计学意义。Zhao等［30］ 的研究表明，与奥沙利铂联合5‑FU TACE组和奥沙利铂联合多柔比星TACE 组相比，奥沙利铂联合雷替曲塞TACE组的 DCR、 ORR更高。 推荐意见 6 在TACE治疗中，抗代谢类药物常与其他多种抗癌药物联合，疗效和安全性良好。与包含5‑FU的TACE方案相比，基于雷替曲塞的TACE方案治疗HCC的PFS更高。同时，雷替曲塞可适用于对含5‑FU治疗方案不耐受或不适合的患者。 （推荐等级：1；证据等级：B） 04 抗肿瘤植物碱类药 喜树生物碱是一种抗肿瘤植物碱类药，具有良好的广谱抗增殖活性，但由于低溶解度、不稳定性、 获得性肿瘤细胞耐药性和显著毒性，其使用受到限制。因此，开发了许多改善其药效学和药代动力学 特征的喜树碱衍生物，包括伊立替康和羟喜树碱。在介入治疗中，伊立替康和羟喜树碱常与其他 抗癌药物联合TACE使用。 伊立替康 Gruber‑Rouh等［18］的研究表明，与单药丝裂霉素TACE相比，丝裂霉素联合伊立替康经TACE治疗HCC患者的PFS更长（12个月 比 4个 月），局部控制率更高。伊立替康治疗期间的不良反应可引起迟发型腹泻、骨髓抑制、脂肪性肝炎和明显的血清酶升高。伊立替康还可引起急性胆碱 能综合征，表现为低血压、腹泻、出汗、流泪和疲乏， 通常采用阿托品治疗。在 TACE中，常用剂量范围为50~100 mg。 羟喜树碱 一项Meta分析表明，TACE（羟喜 树碱+吡柔比星/表柔比星）联合索拉非尼可作为晚期HCC患者的一线治疗。羟喜树碱常见不良反应 包括骨髓抑制、消化道反应和肝功能异常。在TACE中，羟喜树碱的常用剂量范围为20~60mg。 推荐意见 7 伊立替康和羟喜树碱均可作为原发性肝细胞癌TACE的治疗用药，但伊立替康主要 用于结直肠癌肝转移，通常联合蒽环类和细胞毒抗 生素类药物使用。 （推荐等级：1；证据等级：B） 05 砷剂 三氧化二砷，俗称砒霜，是一种无机化合物，化学式为As2O3，被美国FDA及中国批准用于急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia，APL）的一线用药。在后续实体瘤的临床研究中，As2O3对晚期肝癌患者表现出了良好的治疗效果。有研究表明，原发性肝癌在TACE术中加入As2O3进行联合治疗，可有效抑制肿瘤的生长。体外试验和临床试验显示，As2O3可通过降低线粒体膜电位及调节若干基因的表达，选择性诱导肝癌细胞凋亡。As2O3可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）抑制血管生成。同时，相关研究表明，As2O3还具有抑制肝癌干细胞（CSCs）的作用，从而抑制肝癌的发生、进展、转移和复发［31］。As2O3常见不良反应包括恶心、腹泻和头痛等。在TACE中，As2O3的常用剂量范围为20~60mg。 一项包含14项临床试验（1076例肝癌患者）的Meta分析表明，与对照组相比，含As2O3的TACE组在HCC治疗中具有更好的ORR和1年生存率［32］。卞晓山等［33］的研究表明，含As2O3的TACE组治疗后患者的1年OS为82.93%，显著高于常规TACE的60.98%。Hu等［31］研究了局部治疗联合As2O3治疗肝癌的疗效，方案为4个疗程的As2O3治疗，每个疗程为21d，静点As2O310mg/d，每个疗程间隔2周，4个疗程中接受2次局部治疗（包括TACE、TACE+微波消融、粒子植入等），结果显示患者的ORR及临床获益率（clinicalbenefitrate，CBR）显著高于单纯局部治疗组，有效延长了存活时间和预防肝外转移。因此，研究者认为局部治疗（包括TACE、TACE+微波消融、粒子植入等）联合As2O3是治疗肝癌患者一种有效的方案。 推荐意见 8 三氧化二砷可以作为TACE术中或联合用药，常与其他化疗药物联合应用，具有较好的疗效。 （推荐等级：1；证据等级：B） 06 TACE术中的化疗药物联合方案 与单纯奥沙利铂TACE组相比，奥沙利铂联合表柔比星TACE组治疗HCC可明显提高患者1年生存率，降低血清AFP、CEA水平，且不加重毒副作用［28］。与单药丝裂霉素TACE相比，丝裂霉素联合伊立替康经TACE治疗HCC患者的PFS显著更长，局部控制率显著更高［18］。洛铂、表柔比星、丝裂霉素联合用药TACE组治疗HCC的中位生存期显著优于表柔比星单药TACE组［26］。在TACE过程中，目前常用的为2药或者3药联合方案，其疗效优于单药方案。当患者存在肝功能、肾功能不良、血三系指标偏低等情况，可考虑单药方案。 推荐意见 9 TACE术中推荐联合化疗方案， 2药方案建议采用蒽环类联合铂类药物。3药方案建议采用蒽环类、铂类和抗肿瘤代谢药物。 （推荐等级：1；证据等级：B） 参考文献 中国医师协会介入医师分会介入药物专业组. 原发性肝细胞癌经动脉内用药与联合用药中国专家共识[J]. 中华内科杂志,2023,62(7):785-801. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20230202-00049. |
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