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化疗，癌症治疗的“三驾马车”之一。它的诞生也被誉为癌症治疗的“第一次革命”，开创了晚期癌症患者全身性治疗的先河。 但不知道大家在临床用药的过程中有没有注意过，不同的化疗药物之间也有非常大的差异。以临床最常用的化疗药物类型之一，铂类化疗药为例，铂类化疗药共分为三代，这些药物的适应症及不良反应之间有非常独特的区别，不同药物之间交叉耐药情况也有差异。 我们搜集了网络上大量的资料，包括临床应用经验与临床试验数据，为大家对比了三代铂类化疗药物之间的差异与共同点，以及这6款药物的适应症与用药信息。 【第一代铂类化疗药】 和绝大部分抗癌的药物类似，铂类化疗药可没有后一代比前一代好的说法。第一代铂类化疗药中的代表顺铂，仍然是目前临床上应用最多的化疗药物之一。 顺铂  顺铂的结构图 顺铂（Cisplatin，DDP）最初诞生在1845年，后在1978年正式获批临床应用。顺铂属于第一代的铂类化疗药，也是第一款合成铂类抗癌药物，结构简单、机理明确，属于细胞周期非特异性药物，对于肉瘤、恶性上皮肿瘤、淋巴瘤及生殖细胞肿瘤都有治疗的效果。 其中，睾丸癌是顺铂最经典的适应症，自这款药物问世，睾丸癌患者的死亡率从接近100%直接降低到10%以下。 顺铂的诞生，引发了铂类药物研究的热潮，其后卡铂、奥沙利铂等等多款药物才逐渐问世。  顺铂的作用机理图 在几款铂类化疗药当中，顺铂是“高效高毒的典范”，适应症广、疗效好，但同样也是出于它强大的药物效果，造成的不良反应也比较多而强烈。 顺铂能够迅速进入组织，其药物浓度分布有一定的特点，尤其在肝、前列腺、肾等部位浓度较高，且能够迅速分布于胸水和腹水。但这款药物没有通过血脑屏障的能力，对于脑转移病灶的治疗效果较差。 即使是在这个靶向药物和免疫药物发展迅猛的癌症精准治疗时代，以顺铂为代表的铂类化疗，仍然渗透在癌症治疗的各个阶段。 01顺铂的适应症 顺铂可以用于多类癌症的治疗，也可以与其它细胞毒性药物联合进行治疗。其适应症包括： ①肺癌（非小细胞肺癌、小细胞肺癌），胃癌，睾丸癌，卵巢癌，子宫内膜癌，宫颈癌，膀胱癌，头颈部癌； ②软组织肿瘤及骨肉瘤； ③非霍奇金淋巴瘤； ④放疗增敏等其它适应症。 02顺铂的用法用量 根据适应症以及患者基础情况不同，抗癌药物的应用方案差别很大。我们仅列举少数方案作为参考，实际用药方案请遵循医嘱，患者请勿自行更改方案。 ①40~120 mg/m2，静脉滴注，第1天，每3周重复； ②15~20 mg/m2，静脉滴注，第1~5天，每3~4周重复； ③20~30 mg/m2，溶于200~500 mL生理盐水，qd，3~5天一个周期，可重复3~4个周期； ④胸腹腔注射：30~60 mg/次，7~10天重复； ⑤其它方案。 03顺铂的不良反应 ①肾毒性：是顺铂最严重的不良反应之一，包括肾小管损伤、血尿、血肌酐升高等多种表现，水化是目前仅有的预防方式，小剂量下损伤可逆，大剂量下可能导致药物在患者体内蓄积，造成不可逆的损伤；必要时需停药； ②消化道反应：常见如食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等，严重时出现急性呕吐，需给予强效止吐药，必要时需停药； ③耳毒性（神经毒性）：与用药总量有关，表现为耳鸣、耳聋、不可逆的高频听力丧失，最严重时可致耳聋；其它部位神经毒性也包括球后神经炎、感觉异常、味觉丧失等； ④骨髓抑制：较轻，表现为白细胞减少、血小板减少等，发生率与用药剂量有关； ⑤其它。 04顺铂的交叉耐药 顺铂×卡铂：不完全耐药 顺铂×奥沙利铂：无交叉耐药 05其它使用注意 ①既往肾病史、中耳炎病史慎用； ②注意观察肾毒性表现，包括持续性严重呕吐等；注意大量水化以减轻肾毒性； ③密切检测血常规及肝肾功能； ④避光储存。 【第二代铂类化疗药】 大部分第二代铂类化疗药与第一代的顺铂无完全的交叉耐药，即顺铂耐药的患者，仍有可能从第二代药物的治疗当中获益。 卡铂  卡铂的结构图 卡铂（Carboplatin，CBP）是第二代铂类药物，与第一代的顺铂同样是一款广谱抗癌药。通过结构上的改变，卡铂的水溶性更强，约为顺铂的17倍。 与顺铂相比，卡铂无明显的肾毒性，但治疗前肾功能的水平，可能会与治疗后血小板减少的程度有关，治疗前肾小球滤过率（GFR）低的患者，更容易出现血小板减少。因此研究者推荐根据患者基线GFR调整卡铂剂量。 卡铂的结构有部分与申博相同，因此只有部分交叉耐药，顺铂耐药患者换用卡铂，仍有可能获益。 01卡铂的适应症 卡铂可以用于多类癌症的治疗，也可以与其它细胞毒性药物联合进行治疗。其适应症包括： ①卵巢癌，肺癌（小细胞肺癌、非小细胞肺癌）； ②其它胚系肿瘤、头颈部肿瘤，食管癌等，疗效稍差于顺铂，多用于不耐受顺铂的肾功能损害、呕吐、听力损伤等的患者； ③其它适应症。 02卡铂的用法用量 根据适应症以及患者基础情况不同，抗癌药物的应用方案差别很大。我们仅列举少数方案作为参考，实际用药方案请遵循医嘱，患者请勿自行更改方案。 需根据患者基线肌酐清除率进行计算。我们附上了丁香园文章中总结的使用指导： Calvert 公式：卡铂总量 (mg)= 设定 AUC×(肌酐清除率＋25) AUC（mg/ml/min）取值：常取 5～7  注意：根据公式计算卡铂的剂量是总剂量，而不是每平方米的剂量。 由于肌酐清除率检测复杂，有的医院不常进行此项检查，那么可以通过血清肌酐（Serum Creatinine）来计算肌酐清除率。 注意：男性与女性肌酐清除率（mL/min）的计算方法有所不同。 男性肌酐清除率＝(140-年龄)×体重×1.23 ÷ 血清肌酐清除率 女性肌酐清除率＝男性肌酐清除率×0.85 实际应用中，会根据患者的病史、一般情况（ECOG评分等）以及耐受情况调整剂量。 03卡铂的不良反应 与顺铂相比，卡铂的不良反应较轻微，当仍存在多种常见的不良反应。 ①骨髓抑制：卡铂的骨髓抑制比顺铂强，有剂量限制性毒性，血小板减少的不良反应比较严重 ②消化道毒性、肾毒性和神经毒性（耳毒性）：卡铂代谢比顺铂快、在患者体内留存时间更短，因此上述不良反应的发生率比顺铂低，故而部分不耐受相关不良反应的患者可以换用卡铂，但卡铂与氨基糖苷类药物共同使用时会增加肾毒性和耳毒性。 04卡铂的交叉耐药 卡铂×顺铂：不完全耐药 卡铂×奥沙利铂：无交叉耐药 05其它使用注意 ①卡铂与铝可发生化学反应，因此配置或储存药液的容器、患者的餐具等都应当避免铝制品； ②卡铂易溶于水，对光敏感，应避光； ③卡铂与氨基糖苷类药物共同使用时会增加肾毒性和耳毒性。 环硫铂 环硫铂（SHP）与卡铂同属于第二代铂类药，作用效果与顺铂相似，适应症包括泌尿生殖系统恶性肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌、膀胱癌等，其骨髓抑制的不良反应比顺铂重。 吸收快是环硫铂比较明显的特点之一，这款药物能够广泛分布于患者全身的器官及组织，并经由尿液排出体外。 01环硫铂的适应症 与顺铂相似，包括睾丸癌、卵巢癌、头颈部癌、肺癌、膀胱癌、列腺癌等，部分研究认为环硫铂也有放疗增敏的效果。 02环硫铂的用法用量 根据适应症以及患者基础情况不同，抗癌药物的应用方案差别很大。我们仅列举少数方案作为参考，实际用药方案请遵循医嘱，患者请勿自行更改方案。 静脉注射或滴注，每日15~30 mg，连用4天，第4周重复；或每次50~60 mg，每周1次，4~6周为1个疗程。 03环硫铂的不良反应 ①胃肠道反应：恶心、呕吐、头晕等； ②骨髓抑制：环硫铂的骨髓抑制比顺铂严重。 04环硫铂的交叉耐药 环硫铂×顺铂：部分文献指出，对顺铂耐药的患者，仍有可能从环硫铂治疗中获益。 05其它使用注意 环硫铂不可用含有氯化钠的液体溶解或稀释。 奈达铂  奈达铂的结构图 奈达铂（Aqupla）也属于第二代铂类药，由日本企业研发，在亚洲应用较多，在欧美地区罕见。 仅从疗效上来说，奈达铂的疗效不如顺铂，适应症的广泛程度也不及顺铂。但从不良反应方面考虑，奈达铂的消化道反应没有顺铂强烈，肾毒性也较小，因此在食管癌的治疗中应用较多。除此以外，奈达铂的骨髓抑制不良反应，尤其是其中血小板降低、白细胞降低的严重程度都超过了顺铂。 有研究中指出，奈达铂与放疗联合时，对于放疗的增敏效果超过顺铂。 01奈达铂的适应症 奈达铂最常用于食管癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌等的治疗，除此以外还可用于头颈部肿瘤、卵巢癌等。 02奈达铂的用法用量 根据适应症以及患者基础情况不同，抗癌药物的应用方案差别很大。我们仅列举少数方案作为参考，实际用药方案请遵循医嘱，患者请勿自行更改方案。 每次80~100 mL/m2，溶于不少于300 mL生理盐水，静脉滴注60 min以上，静滴后补液1000 mL，每4周1次。 03奈达铂的不良反应 ①骨髓抑制：为剂量限值性毒性，主要表现为白细胞和血小板减少； ②胃肠道反应：发生率在70%以上，患者出现不同程度的恶心、呕吐，少数患者出现腹泻； ③肾功能损害； ④其它：奈达铂也有一定的神经毒性（耳毒性），极少数患者可能出现过敏等。 04奈达铂的交叉耐药 奈达铂×顺铂：顺铂耐药的患者，仍可从奈达铂的治疗中获益。 05其它使用注意 ①奈达铂应避免与氨基酸溶液混合，不可与其它药物混合滴注，也应避免溶于pH值5以下的酸性溶液； ②奈达铂的使用过程忌铝制品（类似卡铂）； ③奈达铂对血管有刺激，静脉输注的过程中应注意防止外渗； ④避光等。 【第三代铂类化疗药】 第三代铂类化疗药以奥沙利铂为主要代表，此外还有德国产的洛铂（乐铂）等。大部分第三代铂类化疗药与顺铂没有交叉耐药，即顺铂耐药的患者也可以从第三代药物的治疗当中获益。 奥沙利铂（草酸铂）  奥沙利铂的结构图 奥沙利铂（Oxaliplatin）是最经典的第三代铂类抗癌药，与顺铂无交叉耐药，因此可以用于一些已经对顺铂耐药的患者的治疗。  奥沙利铂的作用机理图 目前来说，奥沙利铂最常用的适应症包括结直肠癌等，尤其常用于一二线治疗以及术后的辅助治疗。与第一、第二代的铂类化疗药相比，奥沙利铂的不良反应更少、更轻，且肝功能不全的患者并不需要进行特殊的剂量，使用期间也无需水化。 临床上，奥沙利铂经常与5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨、甲酰四氢叶酸钙等联用。 01奥沙利铂的适应症 奥沙利铂可以用于多类癌症的治疗，也可以与其它细胞毒性药物联合进行治疗。其适应症包括： ①结直肠癌，胃癌，胰腺癌，胆管癌； ②非小细胞肺癌，卵巢癌，淋巴瘤，肝癌及肉颈部肿瘤等。 02奥沙利铂的用法用量 根据适应症以及患者基础情况不同，抗癌药物的应用方案差别很大。我们仅列举少数方案作为参考，实际用药方案请遵循医嘱，患者请勿自行更改方案。 静脉滴注，85~100 mg/m2，滴注时间2~6 h，每2周重复1次； 或130 mg/m2，滴注时间2~6 h，每3周重复1次。 03奥沙利铂的不良反应 ①神经毒性：末梢神经炎的发生率接近80%，患者有时可能发生口周、上呼吸道、上消化道的痉挛及感觉障碍，通常是可逆的；但累计剂量过高时，可能发生永久性的感觉异常和功能障碍； ②消化道毒性； ③骨髓抑制：可能引起多种类型的贫血，包括粒细胞减少、血小板减少等。 04奥沙利铂的交叉耐药 奥沙利铂×顺铂：无交叉耐药 奥沙利铂×卡铂：无交叉耐药 05其它使用注意 ①奥沙利铂需要用葡萄糖溶液稀释，不可使用盐溶液溶解或稀释； ②奥沙利铂的使用过程忌铝制品（类似卡铂）； ③奥沙利铂对血管有刺激，静脉输注的过程中应注意防止外渗； ④配置溶剂时，不可与其它药物混合，也不可以经同一输液通道同时使用。 洛铂（乐铂） 洛铂（Lobaplatin, LBP）也是第三代铂类化疗药，由德国公司研发。与其它铂类化疗药物不同的是，在常规的铂类药抗肿瘤机制以外，洛铂还能够调控c-mye的表达。与顺铂相比，洛铂脱发、肾毒性、耳毒性等不良反应的发生率降低，但血液毒性的发生率比较高，尤其是血小板减少的发生率较高。 洛铂主要经由肾脏代谢，不宜在体内蓄积，24 h平均尿液排泄率达到70%。在各种常见不良反应的对比中，洛铂基本都属于较轻的。 01洛铂的适应症 洛铂治疗卵巢癌的效果比顺铂更好，其适应症还包括乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病等。 02洛铂的用法用量 根据适应症以及患者基础情况不同，抗癌药物的应用方案差别很大。我们仅列举少数方案作为参考，实际用药方案请遵循医嘱，患者请勿自行更改方案。 50 mg/m2，间隔1周。 03洛铂的不良反应 ①血液毒性：血液毒性是洛铂的剂量限值性毒性，以血小板减少最为强烈且常见，尤其在卵巢癌的治疗中，发生率可以达到75%；这种改变通常是可逆的，但会导致一些继发的副作用，如血小板减少引起出血，白细胞减少引起感染等；若与其它骨髓抑制剂共同使用，可能增加骨髓毒性； ②胃肠道毒性：呕吐、恶心、腹泻等； ③神经毒性：发生率较低，大约在1.3%； ④肾毒性：比较罕见；但若部分患者用用洛铂时液体摄入不足，并发生严重的呕吐，可能引起毒性肾功能衰竭； ⑤肝毒性：比较罕见； ⑥其它不良反应如过敏性反应等。 04洛铂的交叉耐药 洛铂×顺铂：无交叉耐药 05其它使用注意 ①洛铂不可使用盐溶液溶解或稀释； ②洛铂的使用过程忌铝制品（类似卡铂）； ③洛铂对血管有刺激，静脉输注的过程中应注意防止外渗； ④配置溶剂时，不可与其它药物混合，也不可以经同一输液通道同时使用。 参考资料 [1] 《铂类抗癌药物作用靶点及耐药机制的研究进展》2013年 [2] 《铂类抗肿瘤配合物的研究进展》2020年 [3] 《经典顺铂类抗肿瘤药物耐药性研究综述》2013年 [4] 《奈达铂的临床应用新进展》2014年 [5] 《铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识》2018年 [6] 《6种铂类化疗药的对比》 [7] 《这种化疗药很多患者都在用，效果虽好但毒性高，如何消减？》 [8] 《铂类药物介绍》 |
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