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输 特别感谢一马平川对本文的贡献 —— 梦想家  一、 迟到3年的O药终于来了 这几天肿瘤圈沸腾了，盼望已久的进口PD1价格敲定了，比代购便宜！欧狄沃（PD1，O药，Opdivo，Nivolumab，纳武单抗）中国大陆地区零售价：100mg 9260元人民币，40mg 4591人民币。  O药在国内首个获批的适应症是肺癌。无论鳞癌还是非鳞癌，无论PD-L1表达高低，平均6针进行疗效评估。一旦起效，有一半以上的人疗效可持续18-25个月（DoR 18.3-25.2月）。BMS在发布会上表示，如果不能进入国家医保，将会启动欧狄沃的患者援助项目，具体细节由第三方公益机构对外公布。一旦患者援助项目生效，所有符合条件的患者均可以从用药第一天追溯获得援助。坊间传闻赠药政策是买5赠7，在海外购药的小伙伴要保留好发票和包装，以备申请赠药所需。 真是喜大普奔啊！从2015年到今天，几乎整整三年，病友们都在承受着高药价的折磨。为了买到救命药，我们去香港，赴德国，奔印度，飞土耳其……心酸史，辛苦泪，寻寻觅觅，凄凄惨惨戚戚！ 飞太远了，飞回到正文吧。进口价格敲定，计算一下总费用，其实对我们来说也并不便宜。按现在的标准用量480毫克计算，每月治疗费用4.6万元，联用靶向药或其它辅助治疗按每月4000元计算，总治疗费用大约5万元左右。在片瓦栖身掏空6个钱包、4老1小、教育医疗养老3座大山的重压下，每月5万的费用真的不是普通家庭能够承受的。生命权至高无上，受限于资金的病友，如何在尽可能少的费用下，得到目前世界上最先进的治疗？ 二、 O药标准剂量的演变 最初上市时说明书推荐剂量：每2周，给予3mg/kg，历时60分钟静脉输注，直至疾病进展或不可接受毒性。这个标准在以后又经过2次变动。 2016年9月13日，FDA批准BMS公司修改Opdivo的给药剂量。不同肿瘤，推荐剂量为：对于肾细胞癌、转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌，Opdivo单药使用的给药剂量修改为“240mg，每2周1次，IV”，直至疾病进展或产生不可耐受毒性。对于经典型霍奇金淋巴瘤，Opdivo的给药剂量不变。 2018年3月6日，FDA同意了BMS公司提交的对于PD-1单抗Opdivo最新使用剂量和间隔申请。即新增了480mg每4周一次，每次注射30分钟的新用法。O药新增的给药方式只有转移性结直肠癌(mCRC)未在列，而其他癌种是新旧方法并行的，医生和患者可以自由选择480mg每4周一次或240mg每2周一次。 BMS剂量变化的理由： 1）一月一次可以减少减少病人麻烦。 2）药物用量计算更方便，直接是固定剂量。  从3mg/kg到固定剂量240mg，有一个背景要特别留意，美国成年男性平均体重87kg，成年女性平均体重75kg，请注意哦，变成固定剂量对美国人来说是和3mg/kg相当或略减少了一点。而中国成年男性平均体重66kg，成年女性平均体重57kg，比美国少了约1/4，所以照搬240mg固定剂量显然是不合理的。 从240mg到480mg，利用了PD1半衰期长达26天左右的特点，将两次用药合并为1次执行，减少病人的输液次数。那么中国人群照搬480mg的剂量会带来更大的资金浪费。对于中国人群，在经济允许的情况下，应当考虑按照3mg/kg的剂量，根据药品规格和体重间的匹配，可以比计算出的剂量略少一点或略多一点（±10%）。 三、低于标准剂量时O药的疗效 低于标准剂量时O药的疗效 在O药没有修改为固定剂量标准以前，低剂量的临床数据在各癌种都有。其中肾癌因为有0.3、1、2、3、10mg/kg的不同剂量组，最能体现出减量的依据。 2015年Geynisman博士在European Urology上发表了一篇Research Letter，O药治疗一例既往治疗耐药且处于快速进展期的乳头状、肉瘤样及杆状的肾细胞癌患者取得显著疗效。患者为34岁男性，在使用单剂量0.3 mg/kg的O药3周后，病情显著好转。所有的疼痛、皮下病损消退，实验室检查指标以及体力都明显改善。  三次O药后，患者血红蛋白从10.5 g/dl上升至14.3 g/dl，血小板数从489k/ml降至190k/ml，C反应蛋白从2014年10月的67.8mg/dl降至0.7mg/dl。纳武单抗使用前后的MRI和CT检查结果也显示肺部、皮下以及骨骼的病变有了很大改善。截止Geynisman发文时，患者未出现O药相关的不良反应。[1] 2013年ASCO报道，一项关于O药治疗晚期肾细胞癌的I期临床试验显示，1mg/kg和10mg/kg剂量组，每2周1次，ORR分别为27.8%和31.3%，DoR相同均为13月，6个月的PFS率分别为50%和58%。全组患者中位OS 22月，1年生存率为70%，2年、3年生存率均为52%。结果提示肾癌1mg/kg q2w和10mg/kg q2w疗效可能没有显著差异。[2]  CA209-010是一项针对进展期肾癌的O药II期临床研究。2014年该研究首次公布数据，并于2015年、2016年多次更新。研究随机入组了168例既往VEGFR-TKI耐药的进展期肾癌患者，随机进入O药0.3、2、10mg/kg组，每3周1次。其中64%的患者测定了PD-L1表达，27% 的患者阳性（≥5%）。全组ORR 21.6%，DoR 23月（15.7-35.1），四年生存率29%，0.3mg组疗效略差，2mg/kg q3w和10mg/kg q3w组疗效相近，详细情况见下表。[3][4][5][6]  2015年11月FDA依据CheckMate-025 III期临床研究的结果，批准O药用于既往曾接受过抗血管生成疗法的晚期/转移性肾细胞癌患者。CheckMate-025的O药剂量为3mg/kg，每2周1次，DoR 12.3月。   如上表所示，肾癌O药3mg/kg q2w相比2mg/kg q3w，中位PFS、中位OS、3年生存率都非常接近。由于缺乏直接的头对头对比，无法明确判断两个剂量的疗效异同，但经济所限的情况下，肾癌2mg/kg q3w无疑是一个值得考虑的选项。[7] 讨论减量问题，绕不开第一大癌种肺癌的情况。CA209-003研究（NCT00730639）是一项开放标签、多中心、多剂量、剂量递增的1b期研究，旨在评估Nivolumab治疗包括经治非小细胞肺癌（NSCLC）在内的某些晚期或复发性恶性肿瘤的安全性和疗效。在该研究中，晚期非小细胞肺癌患者（n=129）接受1-5次全身治疗失败之后，接受Nivolumab每2周一次、持续至少96周的静脉注射治疗（剂量为1、3或10mg/kg）。主要终点为安全性和耐受性。次要终点包括抗肿瘤活性。探索性终点为总生存期（OS）及与PD-L1表达水平的分析。2018年CA209-003研究全文在线发表于JCO杂志。[8][9]   尽管CA209-003的数据似乎1mg/kg q2w组的ORR看起来较低，但受限于样本数量，各个剂量组的疗效未见明显统计学差异。BMS在AACR 2017年会上发表的是各组综合后的数据。2015年以来，在缺乏1mg、2mg、3mg剂量间最佳疗效探索的情况下，BMS相继将肺癌、恶黑、肾癌、肝癌和神经胶质瘤的后续临床试验剂量确定在3mg/kg q2w，最终形成了说明书中的标准剂量。 2015年12月18日，日本凤凰医院杉本哲夫教授进行了“PD-1抑制剂”的专场讲解会，详细介绍了日本使用O药的情况：
四 O药的血药浓度 约翰霍普金斯总医院的Suzanne L. Topalian教授是最早一批积极推进PD1免疫治疗的医生，给绝境中的患者带来了光明和希望。Topalian姐姐在当时被视为异端，受到很多嘲讽，如今那些嘲讽者都去吃土了。她领导了2006年10月到2009年6月的O药I期临床试验，当时O药还没有被BMS买走，名字叫MDX-1106，属于一家不知名的小公司。该研究入组了5个癌种共计39名患者， O药的剂量分为0.3、1、3、10mg/kg四个梯度，结果发表在2010年7月的JCO杂志上。[10] 如上图所示，剂量在3mg/kg以下时，O药的血清浓度在大约3周后逐渐检测不到，使用的剂量越低越应当采取更短的注射周期（2周1次），以维持血清浓度的存在。循环CD3+T细胞的PD1占位结合比例，在不同剂量组间均在60-80%间波动，提示0.3-10mg/kg均可实现功能应答，这和临床试验中疗效的实际情况相符。同时提示，过渡拉长用药间隔或降低剂量，可能导致失效进展。因为代谢情况存在个体差异，不同个体低剂量可以维持疗效的时间也会存在差异，这限制了个体随意拉长用药间隔。相对来说，在0.3-3mg剂量范围内，用药间隔比剂量的重要性可能更高一些。坊间传言的O药1、2、3、10mg/kg稳态血药浓度一样的说法是错误的，该说法源自某文章对上图的错误解读。 五、O药何时可以停药 O药何时可以停药 前文谈到的CA209-003研究中，有16名患者生存期大于5年，其中有4例（25%）由于副作用终止治疗。3例在接受nivolumab治疗后第18-19个月之间停止治疗（主要由于2°关节炎、2°超敏反应或3°超敏反应），1例在接受nivolumab治疗后近8个月后因2°肺炎停止治疗。这提示因副作用停药后，疗效可能持续存在，使得生存期超过5年，甚至有望临床治愈。[8] Topalian教授一项研究显示，12/17的恶黑患者因副作用停药后疗效维持，最长超过1年[11]。Scott N. Gettinger教授一项研究显示9/18的非小肺癌患者因副作用停药后疗效维持了9个月以上[12]。 David F. McDermott教授一项研究显示3/5的晚期肾癌患者停药后疗效维持超过11.3个月。2018年2月，McDermott团队更新了上述研究成果，重点分析了19名因副作用停药的晚期肾癌患者，发现68.4%的患者疗效维持超过半年，36%的患者疗效维持超过1年，1位患者使用PD1 4个月后停药，疗效维持了3年多[13]。 这些疗效维持的数据和PD1血药浓度中循环CD3+T细胞PD1占位比例维持时间相互呼应。具体疗效维持时间，可能与PD1药物的个体代谢差异及具体病情有关。 K药（派姆单抗，Pembrolizumab）组织了首个关于停药的前瞻性研究，研究结果发表在2017年12月的JCO杂志上。KEYNOTE-001（NCT01295827）是一项入组了655名晚期恶性黑色素瘤患者的大型I期临床试验，后来研究者修改了试验设计，允许接受PD-1治疗超过半年、达到完全缓解、完全缓解后至少又接受过2次PD-1巩固治疗的患者提前停药。 KEYNOTE-001研究中，105名患者（16%）肿瘤消失不见，达到PR的中位时间是3个月，肿瘤消失达到CR的中位时间是12个月。截至2017年12月，达到CR的患者87.6%保持CR。91/105的患者停药，其中67名患者停用PD-1后未再接受过任何治疗。  这67名CR后停药且未接受其它治疗的患者，61人（91%）维持无瘤状态，2人因非肿瘤原因去世，4人分别在停药5.6个月、8.5个月、22.8个月和37.3个月后疾病复发。4名复发病友，有3人恢复了PD-1治疗。第1位再次有效4个月后进展换用其它方案，第2位疗效维持已超过15个月，第3位有效9个月后因疾病进展去世。[14] O药方面的CheckMate-153是目前唯一一个探讨PD-1提前停药是否安全的随机对照、大型III/IV期临床试验，它实际入组了1375名晚期非小细胞肺癌患者。该试验发布了第一年的早期数据，提示用满1年后停药的疾病进展风险高于继续用药组（60%进展vs. 35%）。由于目前仅有163名患者满足分析条件，早期结果的可靠性存在一定的争议。[15] 综上所述，PD1治疗达到CR再巩固2次后，可考虑主动停药。 如果未达CR，则应考虑持续用药。此外，一项非小肺癌的研究提示，PD1用药后进展，采取放化疗后继续使用PD1，仍可以获益。[16] 六、PD1之O药省钱攻略 PD1之O药省钱攻略 七、真实世界的病友实践 真实世界的病友实践 （略，请移步治愈系日记社区） 参考文献：
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