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近日，BMS和Nektar Therapeutics宣布，FDA授予Nektar公司在研疗法bempegaldesleukin（NKTR-214）联合nivolumab获得突破性疗法认定，治疗初治无法切除或转移性黑色素瘤患者。 突破性疗效的认证是基于PIVOT-02研究的结果，这项NKTR-214联合nivolumab在转移性黑色素瘤的1/2期研究在近2年的ASCO上报道了临床结果。 NKTR-214是一款与IL-2信号通路中的CD122受体相结合的激动剂。IL-2信号通路在刺激淋巴细胞的增殖和分化方面具有重要作用，IL-2是最早的癌症免疫疗法之一。然而，由于IL-2本身会同时激活调节性T细胞（Treg）的增殖，这些细胞会起到抑制免疫反应的作用。 —NKTR-214在肿瘤微环境中选择性激活、扩增效应性T细胞和NK细胞而非调节性T细胞，减少调节性T细胞的免疫抑制作用。 —NKTR-214增加CD8+T细胞表面的肿瘤浸润淋巴细胞和PD-1的表达，从而非常适合与nivolumab联合应用。 回顾下研究设计及1期结果 入组了未经过免疫治疗的11例黑色素瘤、22例肾癌和5例非小细胞肺癌患者进行两药联合的剂量爬坡。 最大给药剂量是NKTR-214 0.009 mg/Kg Q3W+NIVO 360 mg Q3W。 推荐剂量是NKTR-214 0.006 mg/Kg Q3W+NIVO 360 mg Q3W。 11例一线接受联合疗法的黑色素瘤患者，按照RECIST评效，ORR=64%，DCR=91%。疗效和PD-L1表达无明显关系。 14例一线接受治疗的肾癌患者随着随访时间延长，ORR提高到71%，DCR提高到79%。疗效同样和PD-L1表达无明显关系。 5例1/2L非小细胞肺癌患者ORR达到60%，DCR=80%。 2期共计划入组330例患者，除了上面的3个瘤肿，还增加了膀胱癌和三阴性乳腺癌。 截至2018年5月底、随访4.6个月的数据，一线接受联合疗法的黑色素瘤患者ORR 50%，DCR=71%，疗效相比1期85%的ORR有了缩水。PD-L1阴性ORR依然可以达到42%。 到今年ASCO，随访时间更新为12.7个月，在38个疗效可评估患者中，确认的ORR为53%。 其中，值得注意的是13例（34%）患者取得完全缓解（CR），16例（42%）患者的靶病灶缩小100%。DCR为74%。 （摘要号2623） 中位起效时间为2个月，中位疗效持续时间未达到。随访12.7个月，中位PFS未达到。80%有效的患者疗效依然持续。 最常见的治疗相关不良反应是1-2级疲劳（65.9%），发热（61.0%），皮疹（56.1%），瘙痒（48.8%），恶心(41.5%)，流感样疾病(39.0%)、关节痛(36.6%)、发冷(34.1%)和肌痛(31.7%)。6例（14.6%）患者出现3级或以上治疗相关不良反应。4例因此终止治疗。
目前NKTR-214联合nivolumab有两项3期临床研究在进行中 —NKTR-214联合nivolumab头对头对比nivolumab一线治疗进展期黑色素瘤的3期研究正在入组(NCT03635983)。 —NKTR-214联合nivolumab头对头对比研究者选择的TKI（舒尼替尼或者卡博替尼）一线治疗进展或转移性肾细胞癌的3期研究正在入组(NCT03729245)。 |
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