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来源：csco

原发性肝细胞癌 (HCC) 是我国最常见的恶性肿瘤之一，2015 年中国 HCC 新发病 46.6 万例，位居恶性肿瘤第 4 位；死亡 42.2 万例，列肿瘤相关死亡原因第 3 位。由于 缺乏有效的筛查机制及早期诊断方法，多数患者就 诊时已处于进展期，失去根治性治疗机会，加 之 HCC 对传统放疗和化疗均不敏感，使得 HCC，尤其 是晚期 HCC 的病死率始终居高不下。多靶点激酶 抑制剂索拉非尼(sorafenib) 是FDA批准的第1个用 于 HCC 系统性治疗的一线药物，国际多中心Ⅲ期临 床试验 SHARP 研究证实，与安慰剂比较索拉非尼可 延长晚期肝癌患者的总生存期(10.7个月 vs 7.9 个月，P＜0.01 ) ，并延缓肿瘤进展时间 ( 5.5 个月vs2.8 个月，P＜0.01 ) ，然 而其客观有效率仅 2.3%。2013年8月，中国的 EACH 研究首次证实，含奥沙利铂为主的 FOLFOX4 化疗方案［替吉奥 ( S-1)  奥沙利铂］治疗肝癌安全有效，可获得 6. 5 个月的中位总生存时间 ( mOS) ，2.9个月的中位无进展生存时间 ( mPFS) ，8.2% 的有效率(RR)；优于多柔比星组( mOS: 4.90个月；mPFS: 1.8 个月；RR: 2.8% ) 。对于一线治疗失败 的晚期 HCC 患者，二线治疗方案尚无标准方案可循，其探索迫在眉睫。由于肝脏的长期慢性炎性反应，通过营造免疫抑制微环境，包括上调程序性细胞死亡( PD-1) 受体、T 细胞耗竭及促进免疫细胞自发凋亡，可诱导 HCC 的发生与发展，因此免疫治疗被认为是晚期HCC 治疗的潜 在有效方法。目前针对 PD-1、程序性细胞死亡配体 1(PD-L1) 及细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4) 等免疫检查点的阻断剂均有在 HCC治疗中开展相关临床研究。本文就目前PD-1 阻断剂nivolumab和pembrolizumab在肝癌治疗中的临床 研究初步成果进行概述。

Nivolumab 相关临床研究

PD-1 阻断剂 nivolumab 是一种人源性 IgG4 单克隆抗体，在转移性黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞 肺癌中的有效率分别为 27.7% ( 26/94) 、27.3% ( 9 / 33)和18.4% ( 14 /76 )。 Melero 等一项关于 nivolumab 治疗无法手术的晚期 HCC 的临床研究 CheckMate 040 包括剂量爬坡( Ⅰ期试验，48 例)  和 剂量扩增( Ⅱ期试验，214 例) 2个阶段。患者按照 有无合并乙型或丙型肝炎病毒感染以及是否经 sor-afenib 治疗进行分组。Ⅰ期试验旨在探索安全性， 主要研究终点为药物安全性，次要研究终点为客观 缓解率( ORR) ; 患者接受 nivolumab 治疗( 0.1～10 mg / kg，每 2 周 1 次) ，试验并未达到最大耐受剂量，16.2% 的患者( 6 /37) 达客观缓解。Ⅱ期试验评价疗效及安全性，给予患者 nivolumab 3 mg / kg，每 2 周 1 次；主要终点为 ORR，次要终点包括持续缓解时间 (  DOR) 、疾病控制率( DCR)  和总 生存期(OS)；按初治和 sorafenib 经 治进行分层并分析。结果显示，ORR为 18. 6% ( 27 / 145) ，中位 DOＲ 为 9. 9 个月，DCR 达到 64. 1% ，6 个 月和9个月OS率分别为82. 1% ( 119 /145 ) 和 71. 0% ( 103 /145) ，各病因学分组均对治疗产 生反 应，而 PD-L1 表达水平与疗效之间无明显相关性。 Ⅱ期试验的中位 OS 尚未达到，但Ⅰ期试验中已有 37 例生存 ＞ 15. 0 个月; Ⅱ期试验中客观缓解的患者中位显效时间为 2. 7 个月，中位缓解持续时间尚未 达到; 初治( n = 69) 和 sorafenib 经治患者( n = 145) 的 ORR相近( 21. 7% vs 18. 6% ) ; 安全性方面，Ⅱ期 试验中 74. 3% ( 159 /214) 患者发生治疗相关不良反应(TRAEs) ，但 3～4 级 TRAEs 发生率仅为 18. 7% ( 40 /214 ) ，以无症状的天冬氨酸转氨酶 ( 4. 2% ) 和丙氨酸转氨酶 ( 2. 3% ) 升高最为常见。以上研究结果提示，nivolumab 对肝癌的疗效表现出良好的持续性，患者总 生存获益也令人鼓舞; 同时治疗中的不良反应易管 控，且与其他肿瘤相当。另外根据患者自我报告的 生活质量，nivolumab 治疗并未明显降低患者生活质 量。PD-L1 表达并不是疗效预测标志物，因此需要 进一步探索其他生物标志物的疗效预测价值。

一项国际多中心、随机的Ⅲ期临床试验 Check- Mate 459 正在进行中，旨在比较 nivolumab 与 sor- afenib 作为一线治疗药物的疗效及安全性。该研 究计划纳入 726 例未经系统性治疗的晚期 HCC 患 者，1：1随机分组接受 nivolumab 或 sorafenib 治疗，直 至出现病情进展或不能耐受药物不良反应。主要研究终点为 OS 和疾病进展时间(TTP) ; 次要研究终点是 ORR 及 PFS。试验预计将于 2017 年 5 月完成，nivolumab 将在一线治疗中与 sor- afenib 正面交锋，结果令人期待。

Soe 等对11例晚期 HCC 或肝内胆管癌患者 进行单中心回顾性研究，这些患者因无法耐受 sor- afenib 或治疗失败而接受 nivolumab 治疗，且在 nivolumab 治疗前均行局部消融治疗。结果显示，除 45. 5% ( 5 /11) 的患者出现转氨酶轻度升高外，无其他不良反应; 54. 5% 的患者( 6 /11 )  CT 或 MRI 检查结果提示，肿瘤缩小 17%～25% ，肿瘤退缩最早见 于治疗第 3 周期后; 仅 1 例在 nivolumab 治疗 11 个 周期后发生病情进展; 该研究表明，PD-1 阻断剂联 合局部消融治疗有望成为晚期 HCC 治疗的新思路。

Pembrolizumab 相关临床研究

2014年9月4日，美国FDA 批准 pembrolizumab 上市，作为高亲和力的免疫检查点 PD-1 抑制剂， 用于治疗其他药物治疗无效的晚期或无法切除的黑色素瘤患者。2016 年欧洲肿瘤内科学会上，有学者汇报了关于 pembrolizumab 治疗晚期 HCC 的2项临 床研究，分别为 KEYNOTE 240 和 KEYNOTE 224。

KEYNOTE 240 研究是 Finn 等进行的一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估 pembrolizumab 对一线治疗失败的晚期 HCC 患者的 疗效及安全性。该研究计划入组 408 例无法手术且 sorafenib 治疗失败的 HCC 患者，以 2 ∶ 1 的比例随机接受 pembrolizumab 或安慰剂治疗 35 个周期，或因 疾病进展、不能耐受药物不良反应而中止试验; 主要 研究终点是 PFS 和 OS，次要终点包括 ORR、DOR、 DCR和 TTP。目前 KEYNOTE 240 正在招募中。

KEYNOTE 224 研究是 Zhu开展的单组、 国际多中心的Ⅱ期临床研究，以评价 pembrolizumab 对于曾接受过治疗的晚期 HCC 患者的疗效及安全性，计划入组患者 100 例，给予 pembrolizumab 治疗 35 个周期，或出现病情进展、无法耐受不良反应; 以 ORR 作为主要研究终 点，次要研究终点则包括 DOR、DCR 和 TTP 等。该研究现已完成招募工作， 等待最新数据公布。

值得一提的是 Truong 等报道 1 例采用 pem- brolizumab 治疗有效的转移性 HCC 患者。该 HCC 患者男性，75 岁，经根治性左半肝、胆囊切除术后 3 年出现复发转移伴甲胎蛋白 ( AFP) 升高 ( ＞2 000μg / L) ，口 服 sorafenib 5 个月 AFP 继续升高( 8 87 μg / L) ，且影像学检查提示，病 情进展，后改用 pembrolizumab 治疗，经 6 个周期治 疗后发生戏剧性改变，肿瘤迅速减小、AFP 降至正常 水平( 1. 7μg / L) 。这是第 1 例报道的关于 pembrolizumab 对 sorafenib 治疗失败的转移性 HCC 患者治 疗有效的个案。

总  结

PD-1 阻断剂 nivolumab 治疗晚期 HCC 的临床研究成果让许久没有重大突破的肝癌治疗领域出现 希望的曙光，但是真正能从免疫检查点阻断剂中得 到最大获益的人群少之又少。在这个强调精准医疗的时代，找到合适的疗效预测标志物至关重要。除 寻找更好的预测指标外，将目前有限的治疗手段联 合起来也是值得探索的方向，如 联合 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 等免疫治疗靶向药物，或联合免疫治疗 与局部治疗，包括射频消融和肝动脉化疗栓塞(TACE)  等。对多种 治疗手段不断深入的研究将使越来越多晚期肝癌患 者在生存及生活质量上获益。

责任编辑：肿瘤资讯-Ruby