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主要内容 1、肝癌的概述 2、晚期肝癌的靶向治疗汇总 3、晚期肝癌的免疫治疗进展 ▼ 肝癌概况 一、原发性肝细胞癌（HCC）的流行病学： * 众所周知我国是肝癌大国，世界上半数以上的肝癌都发生在我国。 * 我国的HCC 80%以上都是发生于乙型肝炎病毒感染背景下，多数经历肝炎、肝硬化过程，即俗称的肝癌三部曲。 * 肝癌恶性程度很高，被誉为”癌中之王”。早期不易发现，如果不经过合理治疗中晚期患者存活时间不足半年，五年生存率只有12%。 * 《2018全国最新癌症报告》统计数据显示，肝癌是我国男性发病率第3位恶性肿瘤，也是致死率第2位的恶性肿瘤。 二、肝癌的诊断流程 * 病理诊断：肝占位穿刺或手术标本的病理活检或/和细胞学检查仍是诊断肝癌的金标准。 * 临床诊断：结合患者肝炎或肝硬化病史，影像学检查和血清AFP水平，在排除妊娠、胚胎来源肿瘤和活动性肝炎后可临床诊断肝癌。 * 建议有乙肝病史以及慢性肝炎病史的患者，超过50岁以后每6个月进行一次肝癌的筛查，检查内容包括肝脏超声及甲胎蛋白监测。普及和开展肝癌的早诊早筛是我国防控肝癌的最重要的策略之一。 三、肝癌的诊疗流程 * 肝癌诊疗治疗手段很多，从手术切除到射频消融到TACE到放疗以及全身治疗，是典型的多学科支撑下的综合治疗体系。全身治疗包括化疗（唯一证明有效的化疗方案为FOLFOX4方案）以及靶向和免疫治疗。 * 肝癌治疗手段选择主要依据体力评分（PS评分）、肝脏代偿功能（Chid-Pugh分级）以及TNM分期。肝癌中特别要注意的是肝癌多发生于慢性肝病的基础上，病灶中心是肿瘤组织，而病灶周围是异常的肝组织，肝功能如果进入失代偿期已不适合接受病因治疗，因此保留良好的肝脏功能是患者接受有效治疗的先决条件。 四、肝癌分子发生机制尚不明确 * 相比乳腺癌、非小细胞肺癌，HCC 发生发展分子机制更为复杂，涉及多条信号通路的改变。 * 肝癌的异质性很强，这种异质性不仅存在患者间，还存在于肿瘤不同部位和不同细胞间； * 至今尚未发现强势突变，驱动基因不明确，单靶点TKI选择和疗效有限。 五、肝癌中常见的基因突变 随着二代测序的发展，科学家揭示了HCC中存在的变异有20多种。肝癌中的突变主要集中在Wnt/β-catenin、p53细胞周期、Ras/Erk信号通路，以及与维持端粒酶稳定和血管生成相关通路中。突变类型包括点突变、缺失、拷贝数扩增、表观遗传学的改变等，这种广泛而非特异的基因变异使得HCC的精准医疗困难重重。目前能够针对的靶点主要是VEGF通路，因此后面所列举的肝癌靶向治疗基本都是覆盖VEGFR的多靶点TKI。 ▼ 晚期肝癌的靶向治疗汇总 1、索拉非尼： 肝癌治疗史上第一个靶向药物，稳坐晚期肝癌一线治疗头把交椅长达10年，索拉非尼的出现改变了晚期肝癌患者的生存结局。 SHARP研究：索拉非尼用于治疗晚期不可切除肝癌的全球，多中心，开放，随机对照3期临床研究： * 中位OS：10.7个月 VS. 7.9个月，HR 0.69，P=0.00058，对比安慰剂总生存时间延长44% * 中位TTP；5.5个月 VS.2.8个月，HR 0.58，P=0.000007，疾病进展时间延长73% ORIENTAL研究（东方人群） * 中位OS：6.5个月 VS. 4.2个月，HR 0.68，P=0.014，对比安慰剂总生存时间延长47% * 中位TTP；2.8个月 VS.1.4个月，HR 0.57，P<0.001，疾病进展时间延长74% 2008-2012年一项前瞻性3期真实世界研究相比以上临床研究数据有进一步提高，亚洲人群OS时间从6.5个月提高到10.7个月。 索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手足综合症。但是索拉非尼治疗后患者很快会面临耐药问题。十年前索拉非尼耐药后则陷入无药可用的尴尬境地。 2、瑞格非尼 过去十年间经历了多个临床试验的失败，直到2017年瑞格非尼的RESORCE研究取得成功，瑞格非尼的成功也标志着肝癌治疗进入了索拉非尼后时代。 RESORCE研究：瑞格非尼用于治疗索拉非尼治疗进展后或不可耐受的肝癌患者，是全球，随机，双盲，开放标签的3期临床研究。 * 瑞格非尼在索拉非尼耐药的患者中降低其37%的死亡风险，降低了54%的疾病进展和死亡风险。中位OS：10.6个月 VS. 7.8个月，HR 0.63，P<0.0001；中位PFS：3.1个月 VS. 1.5个月，HR 0.46，P<0.0001 * 探索性分析N-S序贯治疗，即索拉非尼治疗进展后10周内开始瑞格非尼治疗，可使患者的mOS达到26个月 * 不良反应主要有手足综合症、疲劳、高血压等，但是与其他肿瘤中观察到的一致，没有出现新的安全问题。 * FDA已于2017年8月16日批准瑞格非尼用于肝癌的二线治疗。 3、仑伐替尼 2018年沉寂了十多年的肝癌一线治疗再次取得突破，而仑伐替尼是迄今为止除索拉非尼外在肝癌治疗中唯一取得成功的一线药物。 REFLECT研究：是一项仑伐替尼头对头比较索拉非尼一线治疗晚期肝癌的国际3期非劣效性的临床研究。 * OS几乎没有差别，仑伐替尼对比索拉非尼13.6个月 VS. 12.3个月，HR：0.92， PFS为7.4个月VS. 3.7个月，HR：0.66，并且ORR、TTP都有较为明显的延长，但是最终都没有转化为OS的获益，可能与药物的副作用以及后续治疗方案的选择有关系。 * 中国人群中仑伐替尼的疗效更为显著，OS为15个月VS. 10.2个月，HR：0.73，P=0.0262， PFS为9.2个月 VS. 3.6个月，HR：0.55，P=0.0001。 * 仑伐替尼更适用于有乙肝病毒感染病史的患者。 * 仑伐替尼最主要的不良反应是高血压，相比索拉非尼3-4级不良反应更多，但是仍在安全可控的范围内。 * 仑伐替尼在肝功能较差的患者中副作用更大，耐受性更差。ORR和DCR均与患者肝功能密切相关。因此在Child B级患者中仑伐替尼的选择要更为谨慎。 * 仑伐替尼于2018年8月17日被FDA批准用于肝癌的一线治疗。NCCN指南中推荐用于Child A级患者。 4、卡博替尼 CELESTIAL研究：在全球19个国家超过100个临床中心开展的随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，卡博替尼应用于至少接受过不超过两种系统治疗的晚期肝癌患者。 * OS为10.2个月 VS.8.0个月，HR：0.76，P=0.0049，PFS为5.2个月 VS. 1.9个月，HR：0.44，P<0.0001。 * 卡博替尼的不良反应最常见的是手足综合症、高血压、乏力等。有62%需要调整剂量，手足综合症、腹泻和乏力；16%因不良反应停药。 * 卡博替尼为晚期肝癌二线治疗提供一个新的选择，FDA于2019年1月14日批准卡博替尼用于肝癌的二线治疗。 5、雷莫卢单抗 REACH研究：雷莫卢单抗对比安慰剂二线治疗疗效未达到预期结果。但是在分层分析中Child A级的患者在AFP≥400ng/ml的人群中使用雷莫芦单抗明显延长了患者的OS，有统计学差异。基于REACH研究的分层分析结果，设计了REACH2研究。 REACH2研究：雷莫卢单抗二线治疗基线AFP≥400ng/ml人群的国际，双盲，多中心3期临床研究。 * OS为8.1个月 VS. 5.0个月，HR：0.71，P=0.0199；PFS为2.8个月 VS.1.5个月，HR：0.452，P<0.0001 * 在女性、亚洲非日本人群、HCV感染者中使用获益较小 * FDA已于2019年5月13日批准雷莫卢单抗用于AFP≥400ng/ml人群的二线治疗，这也是目前肝癌中首个以生物标志物驱动的治疗。 ▼ 晚期肝癌的免疫治疗汇总 肿瘤具有十大特征，而免疫治疗主要就是基于肿瘤细胞存在免疫逃逸而设计的。 肝脏的免疫特点： * 肝脏本身的“天生缺陷”，作为人体清除病原体，调节免疫的主要器官之一，肝脏天生就处于一种免疫抑制状态。 * 肝脏多发生于慢性炎症背景下，慢性炎症导致肝脏中有高密度T细胞浸润。 * 肝癌表面存在特异性抗原，因此被认为具有“免疫原性”。 因此免疫治疗也在肝癌中也被寄予厚望。 1、Nivolumab Checkmate040研究队列1/2：Nivolumab单药用于晚期肝癌治疗的I/II期研究，这项研究也是首次公布了携带肝炎病毒患者的免疫治疗数据，因此被认为是肝癌免疫治疗上的里程碑。 * I期剂量爬坡实验未达到最大耐受量，可以说Nivolumab的安全性较好。 * II期实验ORR为20%，中位持续时间为9.9个月，疾病控制率达64%，9个月生存率为74%。 * 索拉菲尼未治的中位OS为28.6个月，而索拉非尼经治患者OS为15个月左右。 * 亚洲人群与全球人群对免疫治疗的反应率无差别 * 不同病因学背景及PD-L1表达也与肿瘤缓解无关。 * 基于Chckmate040研究，FDA批准Nivolumab用于肝癌二线治疗，这也是肝癌中获批的第一个免疫抑制剂。 2、Pembrolizumab Keynote224研究：Keytuda用于晚期肝癌二线治疗单组、多中心的2期临床研究。 * 索拉非尼进展后使用Pembrolizumab的PFS为4.9个月，总存期12.9个月，ORR为16.3%，疾病控制率61.5%。 * 起效时间基本在12周即3个月内 * 研究中尝试探索K药疗效预测的生物标志物，CPS与ORR/PFS有显著相关性，而TPS不相关，但是纳入的例数较少，且为回顾性研究。 * FDA已经批准K药用于索拉菲尼治疗后HCC患者的二线治疗。 遗憾的是，免疫单药的3期临床试验均失败！ * Checkmate459研究：Nivolumab对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的3期研究 * Keynote240研究：Pembrolizumab对比安慰剂二线治疗晚期肝癌的3期临床研究 虽然都显示出了生存期的延长，但是没有统计学差异，未达到预期终点。因此免疫单药的使用仍是有限的。 免疫联合治疗是方向 免疫应答是个多步骤、多细胞、多因子参与的过程，而免疫抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）是在效应阶段解除肿瘤的防卫机制，最终杀灭肿瘤细胞。因此联合之前的任意一个环节可能都会增加免疫治疗的疗效。在其他瘤种中免疫联合治疗都相继取得了突破性的进展，主要联合策略包括： * 免疫联合免疫（CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂） * 放化疗联合免疫 * 靶向药物联合免疫 * 抗血管生成药物联合免疫 * 溶瘤病毒局部注射联合免疫 下面来看看几种免疫联合治疗在肝癌中的表现 3、免疫联合免疫：Nivolumab联合Ipilimumab Checkmate040研究队列4：纳入索拉非尼治疗进展后的患者，Nivolumab联合Ipilimumab按不同治疗剂量分为3组，直至出现不可耐受不良反应或疾病进展为止。 * 结果显示3组都在多例有治疗应答的患者中观察到深度缓解。其中，在疾病进展（PD）患者中，A组患者的肿瘤相对增长幅度最小。 * A组患者的中位总生存期（mOS）最长，达到22.8个月，30个月总生存率为44%，相比于O药单药15.6个月的OS，O+Y联用有更好的效果。 * A组、B组和C组的ORR、DCR和mDoR相似，都获得了30%以上的高客观缓解率；DCR分别为54%、43%和49%。 * 无论肿瘤组织的PD-L1表达水平如何都有显著疗效。在基线PD-L1＜1%和PD-L1≥1%的患者中，均观察到ORR和mOS获益。 * 双免疫联合不良反应在可控范围，而其中A组不良反应发生率最高。 4、免疫联合抗血管生成：Atezoluzumab联合贝伐珠单抗 GO30140研究（NCT02715531）：Atezoluzumab联合贝伐珠单抗治疗晚期不可切除肝癌的一线治疗的Ib期临床研究。 * 研究者委员会评估的ORR分别为32%，PFS分别为14.9个月，是当前批准的一线标准靶向治疗药物的2倍多。 * 基于此研究，FDA授予了T药联合贝伐珠单抗一线治疗HCC的突破性疗法认证。 * 目前T药联合贝伐珠单抗一线治疗III期IMbrave150研究正在进行当中。 5、免疫联合化疗：卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4方案/GEMOX方案 卡瑞利珠单抗联合化疗的II期临床试验，纳入未接受过系统治疗的晚期HCC和BTC患者，给予卡瑞利珠单抗（3 mg/kg，静滴），联合经典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或GEMOX方案（吉他西滨+奥沙利铂）治疗。结果显示，在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR为79.4%。 6、免疫联合靶向：Pembrolizumab联合仑伐替尼 KEYNOTE524研究：Pembrolizumab联合仑伐替尼用于晚期一线治疗的Ib期单臂临床研究。 研究者和独立评估委员会评估的ORR分别为36.7%和50%，DCR分别为96.7%和93.3%。中位PFS为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。目前K药联合乐伐替尼一线治疗HCC的临床III期试验正在进行中。 仑伐替尼联合K药两个明星药物的强强联合已经不止一次给我们带来惊喜，两者间疗效的叠加可能与其内在的分子机制有关： * 抑制TAM以及Treg细胞释放免疫抑制因子TGF-β/IL-10 * 促进免疫激活因子释放 * 促进血管正常化，使激活的T细胞更容易进入局部组织 * 促进肿瘤抗原的释放，同时能够保留抗原的完整性，使“冷肿瘤”变热 目前肝癌获批的免疫治疗药物仅有两个免疫单药，并且临床证据均较弱，仅有I/II期的临床数据，III期临床试验尚未取得成功，大规模的3期试验仍在开展当中。 臧远胜主任点评： HCC恶性程度较高，预后差，治疗难，属于难治性肿瘤范畴。由于缺乏理想的治疗靶点，肝癌被认为在精准医疗时代发展速度较慢的瘤种之一。但是近三年来，肝癌治疗的发展超越了过去三十年的总和。尤其在内科治疗方面，靶向药物在肝癌一二线治疗中佳报频传，而免疫检查点抑制剂的出现和应用，为肝癌传统治疗拓宽了边界，显示出了强劲的发展势头。但目前肝癌的治疗仍未发展出自己的特色，治疗的选择上可以说是“万精油”式的套用，缺乏个体化用药指导。NGS的必要性在肝癌治疗中尚存在争议，虽然少部分患者可以通过“篮子试验”进入创新临床试验获益，但是对于大部分患者来说，NGS能为其提供的信息量较少，三大免疫biomarker都没有很好的指导意义。因此肝癌要达到精准治疗目标道阻且长！如何选择联合治疗策略，什么时机开始使用免疫治疗，如何筛选疗效预测分子都是未来急需解决的问题。但是我们有理由相信，免疫治疗将成为肝癌治疗主流趋势，尤其是免疫联合治疗将为肝癌患者提供更多的治疗选择，使更多的临床患者获益。 参考文献： [1] M. Kudo, R.S. Finn, S. Qin, K.H. Han, K. Ikeda, F. Piscaglia, A. Baron, J.W. Park, G. Han, J. Jassem, J.F. Blanc, A. Vogel, D. Komov, T.R.J. Evans, C. Lopez, C. Dutcus, M. Guo, K. Saito, S. Kraljevic, T. Tamai, M. Ren, A.L. Cheng, Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial, Lancet, 391 (2018) 1163-1173. [2] G.K. Abou-Alfa, T. Meyer, A.L. Cheng, A.B. El-Khoueiry, L. Rimassa, B.Y. Ryoo, I. Cicin, P. Merle, Y. Chen, J.W. Park, J.F. Blanc, L. Bolondi, H.J. Klumpen, S.L. Chan, V. Zagonel, T. Pressiani, M.H. Ryu, A.P. Venook, C. Hessel, A.E. Borgman-Hagey, G. Schwab, R.K. Kelley, Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma, The New England journal of medicine, 379 (2018) 54-63. [3] H. Nakagawa, M. Fujita, A. Fujimoto, Genome sequencing analysis of liver cancer for precision medicine, Seminars in cancer biology, 55 (2019) 120-127. [4] A.L. Cheng, Y.K. 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