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2019年CSCO指南发布大会已于近期在南京盛大召开。CSCO指南每年会根据最新的研究结果，进行更新，以期更好地指导临床实践。在过去一年中，免疫治疗在多个瘤种中均取得了可喜进展，多部指南也对其进行了更新推荐。秦叔逵教授在关于晚期肝癌系统治疗的指南解读中，特别指出，免疫治疗已经作为Ⅰ级推荐用于晚期肝癌二线治疗。以下将重点介绍最新版CSCO肝癌诊疗指南中关于晚期肝癌的治疗推荐，并梳理免疫治疗在晚期肝癌中的研究进展。 最新版CSCO肝癌指南系统治疗要点解读 原发性肝癌，主要是肝细胞癌（HCC），是全球常见的恶性肿瘤。根据2018年GLOBOCAN统计，其发病率为85.4万/年，病死率为81万/年。东亚和非洲是肝癌高发区，尤其是中国、日本、韩国。在中国，肝癌有“癌中之王”之称。HCC通常起病隐匿，早期诊断比较困难，大多数患者同时合并有基础肝病，且患者常表现为迅速进展，治疗非常棘手，患者预后较差。在中国，晚期肝癌患者比例高达58%，总体人群的5年生存率仅为5%。因此，肝癌的系统性治疗非常重要。 最新版CSCO肝癌诊疗指南关于晚期HCC的治疗推荐中指出，对于肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）的患者，一线治疗Ⅰ级推荐索拉非尼、奥沙利铂为主的系统化疗或仑伐替尼，此外也可以选择索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗或亚砷酸注射液（Ⅱ级推荐）；在二线治疗选择上，秦叔逵教授在关于晚期肝癌系统治疗的指南解读中指出，PD-1单抗（包括纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）作为Ⅰ级推荐，此外还可以选择瑞戈非尼。 PD-1单抗作为Ⅰ级推荐用于二线治疗的证据 CheckMate 040研究是免疫治疗用于晚期HCC的一项经典研究，基于这一研究结果，纳武利尤单抗获FDA批准用于既往接受过索拉非尼治疗后的HCC患者。这是一项Ⅰ/Ⅱ期多队列研究，入组患者包括既往接受或未接受过索拉非尼治疗的患者，此外，各组均包括HCV感染、HBV感染及无HBV和HCV感染患者。队列1和队列2分别为剂量递增和剂量扩展队列，这两个队列共入组了182例既往接受过索拉非尼治疗的患者，其中剂量递增组和扩展组分别为37例和145例。主要研究终点包括安全性、耐受性以及ORR。结果显示，纳武利尤单抗在晚期HCC二线治疗中显示出有临床意义的疗效，患者取得了较长时间的总生存。单独分析亚洲人群，结果显示其与总体人群数据相似。此外，不同病因的晚期HCC患者（感染或未感染HBV/HCV），接受纳武利尤单抗治疗的疗效也均与总体人群相似。 帕博利珠单抗在晚期HCC二线治疗上也进行了相关探索。Ⅱ期研究KEYNOTE-224入组了既往接受过索拉非尼治疗进展或不可耐受索拉非尼的患者，主要研究终点为ORR。结果显示，在经过索拉非尼治疗的晚期HCC患者中，帕博利珠单抗显示出了较好的临床疗效和可控安全性，且临床疗效持久。 PD-1单抗在晚期HCC一线治疗中的探索 在CheckMate 040研究的队列1和队列2中，同时入组了80例既往未接受过索拉非尼治疗的患者。结果显示，纳武利尤单抗用于晚期HCC一线治疗，患者的疗效更优，ORR、DCR、DOR和OS均观察到较好的获益，在数值上更优于二线治疗。值得一提的是，纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的Ⅲ期临床研究CheckMate 459正在进行中，研究入组300多例中国患者，结果值得期待。 总结 免疫检查点抑制剂在HCC中的应用具有一定的理论基础。肝脏是免疫特惠器官，具有特殊的免疫抑制细胞群，在HCC中可促进其免疫逃逸。免疫检查点抑制剂通过恢复T细胞杀伤反应、促进T细胞活化增殖、抑制T细胞衰竭从而抑制肿瘤免疫逃逸，实现杀伤肿瘤的作用。此外，免疫循环和免疫记忆等独特作用机理还可能提供长期的免疫保护，使得患者长期生存成为可能。目前，在晚期HCC中，以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂单药治疗已经显示一定的疗效和安全性，也被CSCO肝癌指南作为Ⅰ级推荐用于晚期HCC二线治疗。期待未来更多研究数据的积累以及免疫联合方案的探索，使得免疫治疗能向更前线进军。 |
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