 免疫治疗前时代 靶向药物治疗 索拉非尼作为第一代小分子多靶点激酶抑制剂（TKI）药物临床应用较多。两项全球III期临床试验的数据（SHARP 和Oriental）结果显示（图1）索拉非尼治疗组可以延长患者的中位数总生存时间（mOS），其中 SHARP试验，两组mOS分别为10.7m vs 7.9 m (placebo )；Oriental试验中，两组mOS分别为6.5m vs 4.2m (placebo )，因此，FDA和EMA批准索拉非尼作为进展期HCC的一线治疗。然而伴随着药物应用出现的药物耐受性不佳，耐药、ORR低、有限的生存获益等问题，也显示其临床获益仍不够理想，需要探索新的治疗方式和可能性。自索拉非尼批准之后的10年，一系列靶向药物进行了探索，但均在3期临床时折戟沉沙（图2）。  （图1）  （图2） 在《Targeted therapy for liver cancer: Challenges and opportunities 》一文中，王红阳院士也从肝癌的发病机制及信号通路角度出发，分析了靶向治疗药物的其他可能性，肿瘤异质性是HCC靶向治疗的障碍。因此，靶向治疗的效果需要对个体肿瘤的微环境、代谢和肠道菌群进行全面的了解，同时指出，联合疗法在未来有可能成为新的治疗方式。 2017-2018年在肝癌靶向治疗领域注定是要被铭记的年份，因为有针对肝癌的一线治疗药物Lenvatinib REFLECT研究及二线治疗药物Regorafenib RESORCE研究以及 Cabozantinib CELESTIAL研究相继公布了其数据，并取得了阳性结果。  当然，除TKI类靶向药，抗血管生成靶向药也在一直探索其对肝癌的治疗作用，如阿帕替尼在肝癌领域的相关研究。 免疫治疗时代 王红阳院士和秦叔逵教授在文中提到未来免疫治疗的主要方向包括：以GPC3为基础的CAR-T和免疫检查点抑制剂。 靶向GPC3的CAR-T疗法 磷脂酰肌醇聚糖-3（GPC3）属于硫酸乙酰肝素蛋白聚糖磷脂酰肌醇家族中的一员，在肝癌细胞表面高表达，约72%的HCC患者可检测到GPC3的表达，在正常组织和细胞中低表达 。GPC3通过活化Wnt信号通路刺激细胞周期增殖和生存，在HCC疾病发生发展中起到重要的作用。 靶定GPC3的CAR-T治疗临床前研究结果显示其可能会成为治疗HCC的策略之一，目前其临床研究正在进行中。 免疫检查点抑制剂 免疫检查点抑制剂靶点例如PD-1、PD-L1和CTLA-4已经被广泛的研究，且被证实在几种肿瘤治疗领域有效，目前几个抗PD-1抗体正在进行全球试验验证在HCC患者中的疗效。2017年FDA批准了Nivolumab 用于治疗索拉非尼治疗无效的进展期HCC患者，解放军八一医院的秦叔逵教授在本期增刊中对HCC免疫治疗的一些重要临床试验进行了概述，下面就PD-1/PD-L1在HCC的一些临床试验做一个介绍：  2018年ASCO GI报道Checkmate040研究扩增组中位OS已经达到15.6个月。Keynote224研究为一项2期、开放标签，探索Pembrolizumab在索拉非尼治疗失败或者不耐受HCC患者的疗效研究，默沙东公司在2018年ASCO GI也公布了Keynote224研究的初步数据：   我们期待着这些研究数据的披露并取得更好的研究结果，给广大晚期肝癌患者带来曙光，当然，除了正在进行的这些研究，还有其他可能性或联合免疫治疗模式，如AMPK 、Gut microbiota 、 PD-1+TIM-3+LAG3、Sorafinib+PD-L1、IL-6+PD-L1等也引起了广大学者的兴趣并不断进行研究。 肝癌免疫治疗在中国 让小编惊喜的是，在免疫治疗领域，中国的制药公司和研究人员也在非常积极地探索新的免疫疗法，甚至在某些方面体现了自己的优势，秦叔逵教授在文章中提到了我国自主研发的一些抗PD-1药物如百济神州公司的BGB-A317、恒瑞医药的SHR-1210，同时提到了BGB-A317与其他抗PD-1产品在FcγR的差异性，为此，小编专门搜集并整理了关于BGB-A317的相关资料，BGB-A317 是百济神州研发的一种全新、高选择性的免疫抑制靶点PD-1抑制抗体。它与目前获批的PD-1抗体的差异性在于通过生物工程技术去除了其和FcγRI 和FcγRIIB的结合能力。这一特征可能在疗效上对BGB-A317非常有利(Dahan et al, 2015)。另一方面，BGB-A317 与诱导ADCC 和CDC的效应受体 FcγRIIIA和C1q 仅有十分微弱的结合，因此不引起ADCC 和CDC，避免造成对BGB-A317结合的T细胞伤害。一项对比BGB-A317和索拉非尼一线治疗不可切除HCC患者的随机、开放、多中心3期临床研究也正在进行中。   小编看到了沈琳教授在《Challenges and prospects for precision cancer immunotherapy in China》中指出：PD-1/PD-L1治疗是实体肿瘤最成功的免疫疗法之一，但也面临许多困难，如应答率偏低、预测预后及治疗效果生物标记物的缺乏等，但沈琳教授也指出，随着科学技术及精准医学的发展成果在肿瘤患者中的应用，通过精准诊断、精准分层以及免疫联合治疗也许给解决这些问题带来希望。  本期专家点评 未来联合治疗模式及展望 本期我们有幸请到了北京协和医院肝胆外科专家赵海涛教授针对免疫治疗谈了自己的看法：免疫检查点抑制剂已经在HCC患者身上显示了有前景的临床疗效，可以说免疫治疗时代的来临为肝癌患者带来了新的曙光，也使医务工作者备受鼓舞，但我们也要认识到，肝癌未来的治疗模式将是多种治疗手段的联合，而免疫治疗将会是其中重要一部分。另外，在医务工作者的的临床实践中，我们要充分考虑患者的家庭条件，经济状况以及治疗意愿，做到真正的以患者为中心，而这就需要我们开展临床多学科协作（MDT）,在整个医疗实践过程中，让患者积极参与，了解不同治疗手段特点，最后医患共同制定一个最“适合”、最具“性价比”的满足不同医疗需求的个体化治疗决策。 赵海涛 北京协和医院肝脏外科教授、博士生导师 万人计划（领军人才） 919肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人 海归医协肝胆分会秘书长 参考文献： 1.Shukui Qin.Current status of immunotherapy in advanced HCC in Precision medicine and cancer immunology in China. (Science/AAAS, Washington, DC, 2018), p. [15-17]. 2.Shuzhen Chen et al. Targeted therapy for liver cancer: Challenges and opportunities in Precision medicine and cancer immunology in China. (Science/AAAS, Washington, DC, 2018), p. [5-7]. 3. Zhihao Lu et al. Challenges and prospects for precision cancer immunotherapy in China in Precision medicine and cancer immunology in China. (Science/AAAS, Washington, DC, 2018), p. [18-23]. 4. Dahan, et al. FcγRs Modulate the Anti-tumor Activity of Antibodies Targeting the PD-1/PD-L1 Axis. Cancer Cell 28, 285–295. |
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