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晚期肝癌一线、二线治疗迎来多种靶向+免疫、双免疫及国产新药的方案。 今天，在中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOA）暨Best of ASCO大会上，来自南京金陵医院秦淮医疗区肿瘤科的龚新雷教授解读了2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南的更新要点。此次指南更新，晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗新添多种国际最新方案，不再只有索拉非尼、仑伐替尼及化疗，国内HCC诊疗可说是迎来一波大变革。重要更新内容有哪些？快随小编一起学习。 
一线治疗：新增多纳非尼、“A+T”、仑伐替尼+PD-1单抗、阿帕替尼+PD-1单抗 这次指南最大亮点，就是在晚期HCC一线治疗中添加了许多“明星”药物和联合方案，索拉非尼、仑伐替尼独霸一线的时代已过。对于肝功能 Child-Pugh A级或较好的B级（≤ 7 分）：★ Ⅰ级专家推荐增加： ①多纳非尼（1A类证据）； ①仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗（2B类证据）；②奥沙利铂为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗（2B类证据）；
多纳非尼（donafenib）是一种多靶点、多激酶抑制剂，是将索拉非尼分子上的一个甲基取代为三氘代甲基而形成的全新的专利药物。在一项II/III期随机对照的ZGDH3研究中，纳入了中国37个中心未经治疗的晚期HCC患者，随机分为多纳非尼组或索拉非尼组。结果显示，多纳非尼组的中位总生存期（OS）显著优于索拉非尼组，为12.1 vs 10.3个月（P=0.0363，HR 0.831）。两组的中位无进展生存期（PFS）无差异，客观缓解率（ORR）为4.6% vs 2.7%（P=0.2448），疾病控制率（DCR）为30.8% vs 28.7%（P=0.5532）。安全性方面，多纳非尼组的3级及以上不良事件（AE）发生率明显低于索拉非尼组，为57.4% vs 67.5%（P=0.0082）。“A+T”首次破冰十年来肝癌一线格局，成功延长OS及PFS阿替利珠单抗是PD-L1单抗，贝伐珠单抗则是抗血管生成药物。两者联合使用的“A+T”方案在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO ASIA）上公布了IMbrave 150研究结果，成为10年前继索拉非尼在HCC一线取得成功后的首次突破。该III期研究纳入了未经治的晚期HCC患者，随机分为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组或索拉非尼组。主要研究终点包括OS及PFS。结果显示，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗组的中位OS较索拉非尼组显著延长，为未达到vs 13.2个月（P=0.0006），降低了42%的死亡风险（HR 0.58）。另一主要研究终点PFS方面，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗组为6.8个月，而索拉非尼组为4.3个月（P<0.0001，HR=0.59）。联合治疗组的ORR为27%，索拉非尼组为12%（根据RECIST 1.1）。这种联合方案主要包括仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗，都在指南上作为III级推荐。在KEYNOTE-524 1b期研究中，口服仑伐替尼联合帕博利珠单抗在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上报告，在可评估的 67 例患者中，按照mRECIST标准评价，ORR达到了 46.3%，中位PFS为9.7个月，中位OS高达20.4个月。目前，仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂作为晚期HCC患者一线治疗的安全性和疗效的Ⅲ期临床研究（LEAP-002，NCT03713593）已经完成了患者入组，正在观察随访。2020年的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，仑伐替尼联合纳武利尤单抗的1b期研究公布了数据。该研究纳入30例晚期HCC患者，随机分为第一部分（n=6，多线耐药患者）和第二部分（n=24，未经治患者）。结果显示，根据mRECIST评估，总人群的ORR为76.7%，DCR为96.7%，其中10%患者达到完全缓解（CR）。而在第二部分，对于既往未接受过任何治疗的患者，联合疗法一线的ORR更是高达79.2%。一项卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX方案化疗一线治疗晚期HCC或胆道肿瘤（BTC）患者全国多中心Ⅱ期研究中，在HCC队列共有34例可评估的患者。结果显示，经确认的ORR为26.5%，中位PFS为5.5个月，中位OS尚未达到，目前仅有3例（33.3%）患者出现了疾病进展。
图5 卡瑞利珠单抗联合化疗的II期研究结果 阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗HCC，ORR达50%一项I期临床试验中，纳入了至少经过一线治疗失败的HCC患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗。结果显示，在16例可评估疗效患者中，ORR达到50%，DCR为93.8%。中位PFS为5.8个月，中位OS未达到。
图6 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的I期研究结果 从CSCO肝癌最新指南来看，对于肝功能较好的患者，一线可选方案非常丰富，索拉非尼、仑伐替尼、化疗（以奥沙利铂为主）、多纳非尼、“A+T”均为I级专家推荐（1A类证据），可作为首选方案。在II级和III级专家推荐中，也有化疗、PD-1单抗联合抗血管生成药物或化疗可作为选择。目前，多项III期研究也正在开展之中，相信今后的治疗证据级别会有所提升。 二线治疗中，除了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗之外，还新增了国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗，以及国产靶向药阿帕替尼。另外，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的双免疫方案更是首次被写上指南。以下为更新要点。对肝功能 Child-Pugh A 级或较好的 B 级（≤ 7分）患者：①删除“PD-1 单抗（包括纳武单抗、派姆单抗等）（2A 类证据）”，替换为“PD-1 单抗（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗等）（2A 类证据）”；①删除“卡博替尼（1B 类证据）”，替换为“卡博替尼（1A 类证据）”；②增加“既往使用过索拉非尼者可考虑卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4（2A 类证据）”和“既往使用过奥沙利铂为主的方案者可考虑卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（2B 类证据）”。 国内肝癌获批的首个免疫药物，卡瑞利珠单抗后线治疗中位OS达13.8个月2020年2月26日，《柳叶刀-肿瘤学》杂志发表了卡瑞利珠单抗后线治疗中国晚期HCC患者的II期临床研究结果。在中国13家中心共入组了220例患者，随机基于卡瑞利珠单抗3mg/kg，2周一次或3周一次治疗。结果显示，在入组患者基线状态更差的情况下（合并HBV感染、BCLC C期和三线甚至四线治疗的患者比例较高），ORR为14.7%，DCR为44.2%。6个月OS率为74.4%，中位OS为13.8个月。基于此，今年卡瑞利珠单抗也在中国获批了二线治疗晚期HCC患者的适应证，打开中国肝癌免疫治疗时代。图7 卡瑞利珠单抗后线治疗肝癌的研究结果 在AHELP III期研究中，纳入了既往经索拉非尼或/和系统性化疗治疗后进展或不耐受的晚期肝癌患者，使用阿帕替尼（750mg，每日一次）或安慰剂（750mg，每日一次）进行治疗。结果显示，阿帕替尼组的中位OS明显优于安慰剂组，为8.7 vs 6.8个月（P=0.0476），降低了21%的死亡风险（HR 0.785），达到了主要研究终点。阿帕替尼组的中位PFS较安慰剂组延长了超过一倍，为4.5 vs 1.9个月（P＜0.0001，HR 0.471）。阿帕替尼组的ORR为10.7%，高于安慰剂组的1.5%（P＜0.001），两组的DCR为61.3% vs 28.8%。此外，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼也有初步研究结果，疗效令人满意，前景可期。 图9 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的Ib/II期研究结果
双免疫治疗二线治疗晚期HCC，最长中位OS达22.8个月纳武利尤单抗为PD-1单抗，伊匹木单抗为CTLA-4抑制剂，两者联合使用近年在多癌种都取得了佳绩，并获得美国药品食品监督管理局（FDA）获批多项适应证，包括肝癌的二线治疗。2019年ASCO年会上报告了CheckMate-040研究队列4的纳武利尤单抗+伊匹木单抗二线治疗晚期HCC的II期研究结果。该研究入组患者分为三组：A组（纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg，3周一次）、B组（纳武利尤单抗3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kg，3周一次）和C组（纳武利尤单抗3mg/kg，2周一次+伊匹木单抗1mg/kg，6周一次）。结果显示，由盲化独立中心审查委员会（BICR）评估的总人群ORR为31%，A/B/C三组ORR相似。无论PD-L1表达水平如何，所有治疗组患者中均观察到临床获益。A组、B组和C组的中位OS分别为22.8个月、12.5个月和12.7个月。从最新的指南来看，肝功能较好患者在二线治疗首选瑞戈非尼或阿帕替尼，以及三种PD-1单抗（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或卡瑞利珠单抗）。另外，在II及推荐中，还有雷莫芦单抗、卡博替尼、索拉非尼、化疗、卡瑞利珠单抗联合化疗或阿帕替尼等。III级推荐包括双免疫方案及化疗。 今年的指南推荐中也强调了肝癌多学科治疗的重要性，将中西医结合科及中医科作为多学科会诊（MDT）构成的II级专家推荐。在MDT讨论内容方面，新增早期或小肝癌（＜5cm）不宜手术切除，以及你行肝移植HCC作为I级推荐，新增免疫治疗后出现相关严重不良反应的处理作为II级专家推荐。
相比上一版指南，我们可以看到晚期肝癌更新了众多新方案，且这些新方案的研究结果大部分都是优于传统治疗方案。随着近几年全球新药的火热研发，肝癌可说是迎来不少突破。除了免疫单药治疗之外，国产新药及免疫+靶向联合方案也取得了亮眼的成绩。新药新方案研发不断，针对肝癌的辅助治疗及晚期肝癌系统性治疗，全球仍有多项研究正在开展，包括免疫单药、免疫+靶向、免疫+局部治疗、免疫+免疫等，值得期待。希望这些研究能早日得出阳性结果，并获批于临床，让更多肝癌患者能从中获益。表5 肝癌全球临床研究举例，参考自《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》
[1]秦叔逵，樊 嘉，等，中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南.2020[2]秦叔逵，樊 嘉，等，中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南.2018.V1[3]吴孟超，汤钊猷，刘允怡，等，原发性肝癌诊疗规范（2019年版）.中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局
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