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卫材（Eisai）公司的Lenvatinib（E7080，以下简称仑伐替尼）是一种口服多靶点激酶抑制剂，可抑制VEGFR-1，2，3、FGFR-1，2，3，4、PDGFR、RET和KIT。仑伐替尼已批准用于治疗晚期甲状腺癌和肾癌，治疗其它实体瘤，如肝细胞癌、脑胶质瘤和非小细胞肺癌等的临床试验正在进行中。  图1 仑伐替尼的分子式 仑伐替尼有望成为肝癌一线疗法 肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的第二大病因，每年可导致近7.5万例患者死亡。2007年，索拉非尼问世开启了晚期HCC分子靶向治疗的大门，但之后十年来，一系列分子靶向药物都在III期临床试验时遭遇失败。 ASCO2017终于传来重磅新进展—仑伐替尼一线治疗不可手术切除的肝细胞肝癌III 期REFLECT研究取得成功。 REFLECT是一项国际、多中心、开放标签、随机、非劣效性的3期临床试验，评估仑伐替尼作为一线疗法治疗不可切除HCC患者的疗效和安全性。来自21个国家的954名患者，根据体重被随机分配接受每日一次12毫克或8毫克的仑伐替尼治疗（n=478）或每日两次400毫克索拉非尼治疗（n=476），治疗持续到疾病进展或不可接受的毒性。 本研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）。 结果显示，仑伐替尼组患者的中位OS为13.6个月，对照组为12.3个月；仑伐替尼组的中位PFS为7.4个月，中位TTP为8.9个月，而对照组的中位PFS为3.7个月， 中位TTP为3.7个月。此外，与索拉非尼相比，仑伐替尼显示出更高的ORR（24% vs. 9%）。 简而言之，与索拉非尼相比，仑伐替尼的 OS 不劣于索拉非尼，但在 OS 上并没有优势；在无进展生存期（PFS），进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）上都要优于索拉非尼。安全性方面，在仑伐替尼组中观察到的最常见的不良事件包括高血压、腹泻、食欲降低、体重减轻和疲劳。  图2 REFLECT研究设计  图3 REFLECT研究中仑伐替尼组和索拉非尼组的OS 作为近十年来肝癌一线靶向治疗领域唯一获得阳性结果的III期临床试验，REFLECT研究总人群数据在ASCO2017一经发布就引起全场轰动，成为万众瞩目的焦点。 基于REFLECT研究的阳性结果，卫材（Eisai）公司已于今年6、7月份相继向日本、美国和欧洲提交了仑伐替尼用于治疗肝细胞癌的监管申请。9月28日，卫材公司宣布，美国FDA已经接受了乐伐替尼作为肝癌（HCC）全身治疗的一线用药的新药申请。根据审核标准，FDA将在10个月内做出决定。 正在厦门召开的CSCO2017学术年会上，REFLECT中国主要研究者秦叔逵教授公布了该研究中国患者的亚组分析数据：中国大陆 台湾 香港人群结果显示，仑伐替尼组中位总生存期（mOS）为15.0个月，以绝对优势横扫当前晚期肝癌一线索拉非尼组的10.2个月，同时在中位无进展生存期（mPFS）、中位疾病进展时间（mTTP）和客观缓解率（ORR）方面存在显著的优越性。 值得特别关注的是，中国患者中HBV相关肝癌的mOS仑伐替尼对索拉非尼提升整整5个月（14.9个月vs.9.9个月）。由于在肝癌的发病原因上我国以HBV为主，所以该亚组结果对于中国临床实践具有重要的指导意义。 这表明仑伐替尼已经打开肝癌靶向治疗新局面，成为中国晚期肝癌患者一线治疗的重要选择。  癌度有话说 肝细胞癌的靶向治疗，索拉非尼是一线标准治疗方案，而REFLECT研究是仑伐替尼在一线治疗上跟索拉非尼头对头做对比。 ASCO2017年会公布的仑伐替尼肝细胞癌III期临床研究结果显示，OS达到了非劣效研究设计的终点，次要终点无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）实现了有临床意义的显著提高，最终两者的总生存期（OS）并没有显著差异。 如果一种药物能够提高ORR，说明它有抗肿瘤活性，然而这种抗肿瘤活性并不总是能够转化为生存获益，因为很多因素都会影响到生存获益，比如患者的后续治疗、肿瘤生物学行为等。无论如何，仑伐替尼打开了肝癌靶向治疗新局面，我们都期待着它尽快获批肝癌一线适应症并上市。 |
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