原发性肝癌是一类高度恶性肿瘤，其中肝细胞癌（HCC）占75%-85％[1]。HCC患者由于早期无明显临床症状，首次诊断时只要不到30%的HCC患者适合接受根治性治疗[1]。虽然目前对于晚期HCC治疗方案不限于索拉非尼，但晚期HCC患者仍有未被满足的临床需求，亟需寻找更为有效的治疗方法。随着现代医学的不断发展，免疫治疗、靶向治疗及联合治疗在晚期HCC领域开辟了肿瘤治疗新局面，为晚期HCC患者带来治疗可选择性和临床生存获益。HCC免疫治疗药物包括PD-1抗体、PD-L1抗体及CTLA-4抗体。其中PD-1抗体包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等；PD-L1抗体包括阿替利珠单抗等；CTLA-4抗体包括伊匹木单抗等。晚期HCC治疗领域不乏免疫单药的临床研究。CheckMate-459研究[2]是一项全球多中心、开放标签、随机的Ⅲ期临床试验。该研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等。结果显示，纳武利尤单抗组的中位OS较索拉非尼组延长1.7个月（16.4个月 vs 14.7个月，HR=0.85），但是该研究结果未达到统计的预设（P=0.075）；纳武利尤单抗组与索拉非尼组的中位PFS分别为3.7个月与3.8个月，两组的ORR分别为15%与7%。研究结果虽未达到统计的预设，但纳武利尤单抗组的OS和ORR优于索拉非尼组。RATIONALE-301研究[3]是一项全球多中心、开放标签、随机的Ⅲ期临床试验。该研究主要终点为OS，次要终点为PFS、ORR、缓解持续时间（DOR）等。数据显示，替雷利珠单抗组的中位OS较索拉非尼组延长1.8个月（15.9个月 vs 14.1个月，HR=0.85），替雷利珠单抗组与索拉非尼组的PFS分别为2.2个月与3.6个月，两组的ORR分别为14.3%与5.4%，两组的DOR分别为36.1个月与11.0个月。结果提示替雷利珠单抗非劣效于索拉非尼。虽然以上免疫单药在晚期HCC治疗领域具有OS获益，然而为了使晚期HCC患者获得更长久生存获益，PD-1/PD-L1抗体在晚期HCC领域仍需进行更多探索。目前多项研究证实抗血管治疗可改善肿瘤微环境，增强PD-1/PD-L1抗肿瘤疗效，两者起到协同作用。一项全球多中心、开放标签的Ⅲ期IMbrave 150研究[4-5]结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的中位OS较索拉非尼组显著延长5.8个月（19.2个月 vs 13.4个月，HR=0.66），阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的中位PFS较索拉非尼组延长2.6个月（6.9个月 vs 4.3个月），阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组与索拉非尼组的ORR分别为30%与11%；中国亚组人群更具疗效优势，mOS达到24.0个月。ORIENT-32研究[7]是在中国人群中进行的PD-1抑制剂联合方案一线治疗不可切除或转移性肝癌的随机、开放性、对照的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物组的中位OS虽尚未达到，但中位OS明显优于索拉非尼组（10.4个月），死亡风险显著降低43%；信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物组的中位PFS较索拉非尼组延长1.8个月（4.6个月 vs 2.8个月，HR=0.56）。SHR-1210-Ⅲ-310研究[8]是一项国际多中心、随机对照、开放性、Ⅲ期临床研究，结果显示阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗组中位OS较索拉非尼组显著延长6.9个月（22.1个月 vs 15.2个月，HR=0.62），阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗组与索拉非尼组的中位PFS分别为5.6个月与3.7个月，两组的ORR分别为25.4%与5.9%（基于RECIST 1.1评估）；卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组大部分患者经治疗后靶病灶缩小，比例达72.8%（索拉非尼组仅为35.6%）；在预设的亚组分析中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组的OS/PFS均显示出优于索拉非尼组的趋势。安全性方面，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组最常见的治疗相关不良反应（TRAE）为高血压、谷草转氨酶（AST）升高、蛋白尿等，无新的安全信号，且可管理。以上结果反映免疫联合靶向治疗在晚期HCC领域表现出令人鼓舞的疗效。HCC作为中国最常见的恶性肿瘤之一，HCC诊疗仍面临着巨大挑战。近年来，随着免疫联合治疗在HCC领域不断取得重大突破，并被纳入指南，可为HCC患者提供治疗选择及改善临床获益。除此之外，多项免疫治疗联合局部治疗的研究正在开展，包括：免疫治疗联合局部治疗；免疫治疗、靶向治疗联合局部治疗；双免疫联合局部治疗等。希望未来在HCC领域能有更多临床研究与探索，以期让更多HCC患者得到生存获益。[1].国家卫生健康委办公厅. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(2):288-303.[2].Yau T, Park JW, Finn RS, et al. Nivolumab versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 459): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jan;23(1):77-90.[3].Qin S, Kudo M, Meyer T, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma[J].Annals of Oncology, 2022),33 (suppl_7): Abstrct LBA36.[4].GK ABOU-ALFA，SL CHAN，M KUDO, et al. A randomized, multicenter phase 3 study of durvalumab (D) and tremelimumab (T) as first-line treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): HIMALAYA study.2022 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium[J]. J Clin Oncol, 2022, 40 (4 suppl): Abstrct 379.[5].Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905.[6].Cheng AL, Qin S, Ikeda M, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022 Apr;76(4):862-873.[7].Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990.[8].Qin S, Chan LS, Gu S, et al.LBA35 Camrelizumab (C) plus rivoceranib (R) vs. sorafenib (S) as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): A randomized, phase III trial.2022 ESMO,Abstract LBA35.[9].《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2022）》[10].Chan SL, Kudo M,Sangro B, et al. Outcomes in the Asian subgroup of the phase III HIMALAYA study of tremelimumab (T) plus durvalumab (D) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC).2022 ESMO ASIA, Abstrct 670*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。 审批编号：CN-118534 过期日期：2024/3/26* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点 |
