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人类对健康的追求永无止境。医学的进步也总是螺旋式上升。有时你会嫌它太慢，但过往的经验教训告诉我们，冒进并不可取，只有秉持科学审慎之态度，方可获得安全有效的新疗法。回首我此前的文章，曾多次提到基因治疗的春天不远了。今天我们可以毫不犹豫的说，基因治疗已经来了！ 意料之中又略带惊喜，周末的清晨看到FDA正式批准诺华旗下AveXis公司的Zolgensma上市。Zolgensma是一种利用AAV9载体运送SMN1基因到病变神经元发挥作用的全新基因疗法。Zolgensma只需通过一次静脉输液治疗，就可实现长久的治疗效果。通过1期临床试验START和尚在进行中的3期临床试验STR1VE，zolgensma的安全性和有效性得以证实。到目前为止，最初接受治疗的患者距离给药时间已经4年，仍持续显示出疗效。 这一基因治疗的正式获批，最为欣喜且将直接受益的无疑是广大SMA患者和家庭。除此之外，本次获批还有哪些重要启示呢？ 首先，真正意义上的基因治疗已经跨入临床应用阶段，以FDA为代表的监管机构已经充分认可基因治疗的安全性和有效性。更具体一点，是对AAV为载体的基因治疗安全性给予了充分肯定。虽然一年前FDA已经批准Luxturna（同样使用AAV载体，同样是诺华与Spark公司合作的产品）用于RPE65缺陷所致遗传性视网膜营养不良治疗，但给药方式是视网膜内局部注射，而眼部又是免疫豁免区，因此风险远远小于全身给药。而本次Zolgensma则采用全身静脉给药，且接受治疗的患者多为婴幼儿，在这样的情况下未出现任何严重不良事件，AAV治疗的安全性被最终确立下来。 其次，AAV导入的代偿基因能够长期稳定发挥作用。临床试验结果显示，一次给药，持续作用数年。虽然暂时还无法达到完全治愈，但导入的SMN1基因能够持久发挥作用已是不争的事实。目前观察期最长的患者已达4年。而从诺华公司给出的付费方案看，可以分期5年付款，并可根据长期疗效付款，也就是常说的有效再付余款。充分说明诺华公司对长期疗效的信心。相信疗效的持续也绝不仅仅是5年。目前普遍认为，因为神经元的寿命基本等同于人的寿命，所以单次治疗的疗效可能长达数十年。 最后，此前普遍顾虑的AAV病毒载体存在天然抗体影响疗效的问题也有了初步答案。在超过150名接受Zolgensma治疗的患者中，95%的患者不会因为天然抗体的影响而不能应用这一治疗。也就是说，绝大多数患者是能够应用AAV基因治疗的。 SMA基因治疗的获批无疑给整个基因治疗领域注入了一针强心剂，对于AAV治疗Duchenne型肌营养不良（DMD）等其他单基因遗传病的促进更为直接。事实上，AAV治疗DMD的研究要早于AAV治疗SMA的研究数年，之所以后者更早上市，主要原因是AAV治疗DMD难度更高。具体表现在，1）AAV载体可以装载完整SMN1基因却无法装载更大的DMD基因，只能退而求其次，装载保留少部分片段的截短DMD基因。如何最大限度的保持dystrophin蛋白功能需要反复验证。目前临床试验采用的是mini-dystriphin和micro-dystrophin两种截短基因。2）肌肉细胞数量太大，肌肉组织占人体重量的40%，这就需要一次注射远高于SMA治疗量的AAV药物。由于目前AAV治疗药物制备仍很困难、产量有限，也就影响了DMD临床研究的进度。3）肌肉细胞的寿命一般在20年左右，不像神经元寿命可维持终生。理论上讲，一次治疗维持疗效的时间也会明显短于SMA治疗。正是这些困难，使得DMD的AAV治疗早发却后至。不过，回到文章开头的那句话，医学进步总是螺旋式上升的，困难总有解决的方法。相信DMD-AAV治疗的获批也会在不远的将来。 最后看看诺华公司公布的价格，治疗费用212.5万美元，确实是天价，又创造了有史以来最高的药品价格。但这一价格与诺华公司此前吹风的400万-500万美元相比，已降价一半。这一更低的定价，除了与此前公布价格过高，面临来自各方的压力有关，更多的还是因为竞争。毕竟2年半前已上市的用于SMA治疗的反义寡核苷酸药物诺西那生也显示出了明显的治疗效果，全球范围内已治疗了7500名SMA患者，且已在中国上市，即将用于中国患者。竞争使得定价更趋合理。不过，目前的定价，对于患者、政府、保险公司仍是不小的压力，还需要更多新药上市，充分竞争，特别是国内药企能够在基因治疗方面努力追赶，才能为广大患者提供用得起的基因治疗药物。 |
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