ADCC效应的证明者—Margetuximab

作者 l alpharesearcher

在Margetuximab的III期临床研究SOPHIA结果出现之前，对于ADCC效应在临床上的实际效果，小编一直是保留怀疑态度的。一来有太多理论上可行，但是临床上证明无效的案例；二来在肿瘤病人中免疫功能相对不完整或者肿瘤微环境中免疫功能收到抑制的情况下，增强ADCC的功能到底有多少帮助？

尽管临床上和已上市的抗体药物中，有越来越多例子通过糖基化改造和Fc区域的氨基酸突变改造来增加ADCC的效果（详见：同靶点抗体布局如何差异化之抗体Fc工程技术篇），但是并没有直接的证据证明，通过增加ADCC效果能够使患者临床受益。

比如已上市药物Obinutuzumab（商品名Gazyva）是一款通过Fc区域的糖基化工程改造增强ADCC效应的靶向CD20的抗体，其号称Rituximab（同样靶向CD20抗体）的bio-better，但是直接将better的部分归功于ADCC的增加似乎显得证据不足，毕竟Obinutuzumab与Rituximab针对的CD20的表位并不完全相同，但Margetuximab的III期临床研究SOPHIA结果公布，成功的证明了增强ADCC效应确实可以改善靶向抗体肿瘤治疗。

抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用

在讨论Margetuximab之前，首先简单的介绍下什么是ADCC效应。

ADCC（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）是抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，当抗体通过抗原结合部位识别并结合肿瘤细胞表面抗原以及Fc部位结合免疫效应细胞表面FcR时，免疫效应细胞得到激活，杀死肿瘤靶细胞，这个过程称为ADCC。

图1. ADCC效应示意图

Fc受体主要有3种FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)和FcγRIII(CD16) 。与ADCC效应密切相关的是CD16A（激活型）以及CD32B（抑制型）两个受体。

尽管许多抗肿瘤抗体在体外都显示ADCC作用，但是ADCC作用机制与临床有效性之间的关联还没有得到完全证实。2000年，Clynes等人通过FcγR基因敲除小鼠模型，证明了抗体与Fc受体相互作用是抗体在小鼠体内抗肿瘤有效性的基础。

图2. 野生型和FcγR基因敲除小鼠对抗体治疗肿瘤效果比较

随着Rituximab以及Transtuzumab等靶向抗体药物在临床中的应用患者的不断增多，Fc受体多样性与患者治疗效果的关系也逐渐建立起来。人的CD16蛋白由于在158位氨基酸是缬氨酸（V）或苯丙氨酸（F）而呈现两种多态性，即CD16-158V和CD16-158F。CD16-158V与抗体Fc部位的亲和力高于CD16-158F。临床数据统计，带有CD16-158V/V纯合体的患者比带有CD16-158F/F纯合体以及V/F杂合体的患者对Rituximab和Transtuzumab 的治疗效果要更优。这些研究表明抗体Fc部位和Fc受体的相互作用至少在一定程度上是Rituximab和Transtuzumab等抗体临床疗效的基础，同时也间接的指向了临床效果和ADCC效应的关联性。现在只差最后的一个拼图能够证明其关联性的证据了。

最后的拼图—-Margetuximab

Margetuximab结构简介：

Margetuximab是由MacroGenics公司开发的靶向Her2的嵌合抗体，与Trastuzumab抗体一样，皆由鼠4D5克隆改造而来，靶向相同的subdomain IV表位并且两者的CDR区域非常接近，仅有几个氨基酸的差别。

图3. Margetuximab与Trastuzumab的CDR区域比较

体外亲和力和结合力试验表明，Margetuximab与Trastuzumab具有极其相似的Her2亲和力以及结合能力。

图4. Margetuximab与Trastuzumab对于Her2亲和力和结合功能比较

Margetuximab通过改造Fc区域的F243L/R292P/Y300L/L235V/P396L五个位点，提高对CD16A的结合能力（CD16A-158V和CD16A-158F 的结合能力都提高）并降低对于CD32B的结合能力，以此来提高ADCC效应。

图5. Margetuximab与Trastuzumab对于FcγR亲和力比较

所以，从结构上比较Margetuximab与Trastuzumab可以看成是靶向能力与位点一致，ADCC能力不同的孪生抗体，其临床头对头比较的数据能够直接的说明，ADCC效应对于抗体治疗效果的影响。

临床实验的设计

HER2阳性转移性乳腺癌的III期临床研究SOPHIA是一项头对头、随机、开放标签研究，在536例HER2阳性转移性乳腺癌患者中开展，评估Margetuximab+化疗（n=266） vs Trastuzumab+化疗（n=270）的疗效和安全性。这些患者之前均已接受过Herceptin和Perjeta治疗，大约90%的患者还接受过Kadcyla治疗。

SOPHIA结果

根据MacroGenics在今年2月份披露的临床III期数据以及近日发布的ACSO abstract数据显示：Margetuximab+化疗组 VS Trastuzumab+化疗组，PFS为5.8vs4.9个月，但在携带CD16A158F等位基因的亚组中（MacroGenics估计约占所有患者的85％），Margetuximab PFS延长了1.8月（6.9vs5.1），ORR则为22vs16%。

由于病程的关系，OS的数据仅从158例病人中分析而来，中位OS仅延长了1.7个月；但在携带CD16A-158F等位基因的亚组中，OS延长了6.8个月，基于全部病人OS的数据统计预计要到2020年完成。

Margetuximab的临床数据算是相对出色了，毕竟头对头Trastuzumab展现出优势是一件非常困难的事情，该临床实验也成功的证明了ADCC效应在对于靶向抗体肿瘤治疗中的作用，特别是CD16A-158F的亚组的优异表现，进一步证明了ADCC效应的所带来的优势。