|
前几天偷个闲，主要也是今年ASCO乏善可陈，适合挖坟，今天继续更新，还请大家多多点击广告，糊口不易 首先来看下SOPHIA研究，春节的时候MacroGenics就已经披露 前报道请点击：链接 margetuximab（也就是MGAH22）的卖点在哪里？ 主要就是Fc的改造 一般靶向TAA的Ig G1类单抗除了阻断肿瘤增殖信号外，还有一个途径就是Fc介导通过结合FcγR引起的ADCC来杀伤肿瘤细胞。而特定的激活型FcγRs的多态性变体能够来预测Trastuzumab的缓解持续时间：携带 CD16A (FcγRIIIA) 158V 或CD32A (FcγRIIA)-131H 纯合子等位基因的患者相比携带CD16A-158F 或CD32A -131R等位基因的患者有着更长的PFS，另外发现后者结合Trastuzumab的Fc的亲和力更低。 比例： CD16A-158V homozygotes represent 10% to 20% of the population worldwide，也就是携带CD16A-158F等位基因的占了80-90% MGAH22的制备：从命名可以看出，MGAH22属于人鼠嵌合单抗，首先从Trastuzumab的鼠源前体4D5的轻链和重链可变区融合到人IgG1 κ的恒定区，产生的嵌合中间形式记作ch4D5；在ch4D5轻链进行N65S突变消除了保守的糖基化修饰，产生RES120。RES120用Fc交换：L235V + F243L + R292P + Y300L + P396L 的工程化改造制备了MGAH22。 从MGAH22制备也可以看出，这三个抗体都是识别相同的表位——ECD domain IV，所以MGAH22并不意外的展现了和Trastuzumab及RES120几乎相同的HER2结合能力以及抗肿瘤细胞增殖的活性。需要指出的是，针对不同的细胞，抗增殖的活性是截然不同的：SKBR-3细胞属于对Trastuzumab敏感的细胞株，而MGAH22显示了和Traszuzumab极为相似的活性；而JIMT-1细胞株源自1名在Trastuzuab治疗后进展的转移型乳腺癌患者，虽然也有HER2扩增，但是表达强度moderate，对Trastuzumab不敏感，同样对MGAH22及RES120均不敏感。从另一个角度也说明，Fc的改造并没有影响MGAH22结合HER2的能力及抗肿瘤细胞增殖活性。那么问题来了为什么不直接对Trastuzumab进行Fc改造呢？别问我，我也不知道。 下面看对Fc改造的结果，研究为了设置阴性对照，在ch4D5的Fc上突变了N297Q，使得Fc失去结合能力。接下来检测优化的Fc结构域结合Fcγ受体的能力，并与野生型Fc进行了对比。首先对比了结合hCD16A，相比野生型Fc，MGAH22也就是改造后的Fc结合这个激活型FcγRIIIA/CD16A-158V和158F具有数倍的提升。而对抑制型的FcγRIIB/CD32B的结合有下降。另外也降低了对激活型FcγIIIA/CD32A-R131的结合，但是对FcγIIIA/CD32A-R131的结合没有改变。 接下来检查这种结合FcγR的差异和ADCC的关系： 从人分离不同CD16A基因型的效应细胞和乳腺癌细胞株孵育后，MGAH22相比RES120提升在加入CD16 A F/F或V/F后提升了最大裂解能力和EC50值。而在加入CD16A V/V效应细胞后，虽然MGAH22的EC50不高但相比RES120也是提升了最大裂解。同时ch4D5-N297Q失去了活性证明ADCC是依赖Fc的。 而在一些HER2低表达的体外模型中，MGAH22相比RES120在加入CD16 A F/F或V/F后显示了提升的ADCC介导的肿瘤杀伤能力。 下面看体内研究的数据，这里需要指出，Ig G1 的Fc也能结合鼠CD16A，所以限制了在小鼠模型中评估Fc的改造。所以分别在：1）在野生型即mFcγR-WT；2）在mCD16-/-；3）mCD16-/- hCD16A+ (即敲除了 mCD16 但转入hCD16A-158，在这个模型中hCD16A表达在NK细胞和单核细胞，这个和人体内的分布相似）中植入之前对Trastuzumab不敏感的JIMT-1乳腺癌细胞株。 在野生型小鼠模型中，果不其然，MGAH22和RES120只能轻微抑制肿瘤生长，而ch4D5-N297Q处理后完全无法抑制肿瘤，证明了在这类模型中的确是Fc介导肿瘤杀伤效应。而敲除CD16后所有的单抗均不能引起抗肿瘤活性也证明了这一点。而在种植了JIMT-1的mCD16-/- hCD16A+小鼠中，Trastuzumab依旧是轻微的抑制肿瘤生长，而MGAH22呈现出相比Trastuzumab更显著的、剂量依赖的抑制肿瘤效应。 最后看下毒性：食蟹猴接受MGAH22同剂量和RES120、vehicle注射后IL-6和其他细胞因子的分泌水平接近且都很低。 下面回顾下FIH数据：MGAH22单药治疗HER2+的无标准疗法的肿瘤，分成2个方案，其中A是每四周三次0.1-6.0mg/kg低剂量给药，B是每四周一次10-18mg/kg 剂量，分别入组34和32例患者，MTD没有到，治疗可耐受很好，最常见的均是1-2级毒性：发热、恶心、贫血和疲劳。在60名可评估的患者中确认了12%的PR和50%的SD，需要知道入组的患者先前70%接受过anti-HER2治疗。在可进行疗效评估的23名乳腺癌患者中78%(18/23)发现了肿瘤病灶缩小和持续的缓解(>30 wks)。Ex vivo分析患者外周血单核细胞样本确认了MGAH22相比Trastuzumab支持更强的ADCC。 下面回顾下FIH数据：MGAH22单药治疗HER2+的无标准疗法的肿瘤，分成2个方案，其中A是每四周三次0.1-6.0mg/kg低剂量给药，B是每四周一次10-18mg/kg 剂量，分别入组34和32例患者，MTD没有到，治疗可耐受很好，最常见的均是1-2级毒性：发热、恶心、贫血和疲劳。在60名可评估的患者中确认了12%的PR和50%的SD，需要知道入组的患者先前70%接受过anti-HER2治疗。在可进行疗效评估的23名乳腺癌患者中78%(18/23)发现了肿瘤病灶缩小和持续的缓解(>30 wks)。Ex vivo分析患者外周血单核细胞样本确认了MGAH22相比Trastuzumab支持更强的ADCC。 基于1期的结果，开展了3期的研究 入组标准：晚期或局部进展的复发或难治HER2+乳腺癌；先前在新辅助、辅助或转移阶段接受过帕妥珠、曲妥珠或者T-DM1治疗；先前治疗1-3轮转移阶段治疗方案 试验设计：临床终点及统计假设，这也是一个双终点的研究
这次披露的结果
|
|
|
