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医学界对抗癌症传统的三驾马车，当然是手术、放疗和化疗。它们的热度也许比不了当红炸子鸡靶向治疗和免疫治疗，但地位却仍然重要。然而这三驾马车中的放射治疗，在现实中，却是不少医生和患者“最熟悉的陌生人”。 为什么这么说呢？从理论上讲，65%~75%的癌症患者在治疗过程中需要用到放疗，在美国等发达国家，实际接受放疗的患者比例也接近了50%[1]，但在中国，这个比例却只有25%[2]，放疗的使用显然还有很大的空间。 限制放疗使用的因素是什么呢？除了专科医师数量不足、设备更新这些“硬件原因”外，对放疗的价值认识不够就是很关键的“软件原因”了。就从这篇文章开始重新认识放疗，把这宝刀不老的抗癌利器用好吧。 万变不离其宗 1895年，德国人伦琴发现了放射线，从他的命名中，就能看出不少东西——X射线，X代表着未知，比如放射性物质今后在人类历史上会扮演怎样的角色，而伦琴当时也没想到，放射线对于人类会有怎样的影响。 在伦琴发现X射线仅仅两个月之后，一个大胆，甚至可以说鲁莽的美国医学生，进行了人类历史上第一次有记载的癌症放射治疗[3]，他的理由很简单——既然研究放射线导致了他的皮炎，那放射线会不会对癌细胞也有影响呢？ 听起来很疯狂，但也是某种程度上可以理解的想法。在那个没有化疗药、靶向药，更没有免疫治疗的时代，除了手术刀，其他的抗癌方法就是类似发热疗法的“瞎猜”，所以一种新的希望出现，医学界的热情也就可想而知的。 居里夫人发现镭，初步解决了放射物质的来源，才让放疗进一步发展，比如治疗剂量、时间、模式和防护措施等问题有了解决的可能。1934年，法国人Coutard发表在《柳叶刀》上的论文，标志着放疗作为一种癌症治疗手段的真正诞生[4]。 今天的放射治疗，跟随科学的发展更新换代，早就不是上个世纪的模样了。各种各样的新名词，比如质子放疗、重离子放疗、立体定向放疗、适形放疗、调强放疗，简直眼花缭乱，让人分不清谁是谁。 不过从目的上区分放疗的使用，一切就清晰得多了，各种手段终归是为目的服务的。放疗的目的，只有两种——根治性放疗和姑息性放疗。 根治性放疗是让放射线单独使用，或者作为联合方案的一部分，尽量杀灭癌细胞；而姑息性放疗的目的主要是缓解患者症状、减轻痛苦和不适，提高晚期患者的生活质量。 摧毁癌细胞的“放射药” 放疗不能在癌症治疗中挑大梁？这观点可错得离谱。找对了战场，用对了武器，就能将放疗的价值最大化。 比如手术操作难度偏大，癌细胞对放射线敏感度又比较高的鼻咽癌，放疗就是综合治疗的绝对核心，也是唯一有希望实现治愈的方法，对于早期的鼻咽癌患者，单纯使用放疗也可以实现5年生存率90%以上的良好效果[5]。 当然，不同癌细胞对放射线的敏感性差异很大，放射线的杀伤作用，也会在穿透身体过程中被削弱，皮肤癌放疗，难度就比肝癌、胃癌小得多。所以根治性放疗常常要配合其他的疗法联合治疗，比如在中晚期宫颈癌、不适合手术的肺癌、食管癌等癌种中使用，或者在手术前后进行的新辅助性和辅助性放疗。 就拿熟悉的肺癌来说吧，在手术价值一直有争议的III期肺癌当中，放化疗的标准治疗地位自20世纪90年代起就相当稳固[6]，虽说有同步放化疗和序贯放化疗的一些差异，但放化疗联合使用的地位是毋庸置疑的。 免疫治疗的出现，更是给了放化疗突破瓶颈的机会[7]。比如著名的PACIFIC研究，PD-L1单抗Durvalumab的使用就是在同步放化疗之后进行的，患者的无进展生存（PFS）、生存率等指标都有明显的提升[8]。 从目前报告的结果来看，Durvalumab在放化疗后有着出色的延缓肿瘤复发的效果，中位PFS时间17.2个月明显优于单纯放化疗的5.6个月；而在生存率方面，目前中位OS仍然在观察中，我们看一下2年OS率，Durvalumab治疗组达到66.3%的比例[8]。 放化疗+Durvalumab免疫治疗的“PACIFIC”方案，已经成为美国NCCN指南推荐的III期不可手术肺癌患者最新标准方案[9]，这样良好的疗效，缺少放疗、化疗和免疫治疗的哪一个都不行，因为联合使用的1+1+1>3，是基于不同疗法相互增幅实现的[10]。 除了放化疗联合，放疗还可以加入手术当中组成根治性多学科治疗的一部分，比如国外肺癌治疗中应用非常普遍的新辅助放化疗[9]，或者亚洲国家普遍采用的辅助性放化疗。 而随着放疗技术的进步，立体定向放疗（SBRT）这门新技术更是几乎实现了“用放疗做手术”，依靠精准的定位和多角度放射，对位置不适合手术的病灶或是不能耐受手术的患者，对肿瘤起到与手术相似的根治性杀伤效果。 不管用法怎样，根治性放疗的目的都是一致的——杀灭肿瘤。 力所能及的缓解 作为一种“指哪打哪”的手段，放疗在晚期癌症患者的治疗上也有独特的优势。 举个例子，由于肿瘤原发灶的不断增大，或者转移到骨、胸腔等位置，许多患者会出现局部疼痛、梗阻、吞咽或呼吸困难等症状，严重影响日常生活质量，如果用手术来处理，往往损伤大、获益小，并不合适。 这种时候，姑息性放疗就是最好的处理手段了，放射线能够杀灭部分癌细胞，一定程度上抑制肿瘤生长，从而在损伤小的前提下，缓解患者的症状。在部分发达国家，晚期癌症患者中使用姑息性放疗的比例甚至达到了85%[11]。 极速前进 长江后浪推前浪，肯定是为了一代更比一代强，任何治疗手段都是要在时间推移中不断进步的，放疗也不例外。比起初创时的盲目照射，今天的放疗在定位技术、射线种类等许多方面都有了巨大的提升。 比如说，放射线毕竟不自带敌我识别系统，如何在对癌细胞“杀敌一千”的同时，不让正常细胞“自损八百”呢？这需要放疗更加精准的定位，或者是在放射剂量和放疗模式上进行变革，从而实现更加安全、精准、高效的治疗。 近年来出现的调强放疗、三维适形放疗、图像引导放疗、生物靶区等一系列技术，都是从定位上进行改良，拿图像引导放疗来说，就是用CT、磁共振（MRI）之类的手段实时监测放疗区域，对放疗进行精准制导，疗效和安全性比过去大幅提升[12]。 而放射线的种类，也随着科学的不断发展在变化，从20世纪放疗出现时的镭，到后来广泛使用的钴、铱等元素，再到现在全新的质子放疗、重离子放疗等概念，放疗的打击准度和力度，可以说在从“弹药”角度不断升级。 就拿质子放疗来说，它使用的带电粒子与传统放疗的光子不同，物理特性也存在一些差别，因此可以把辐射剂量集中释放到肿瘤细胞上，像定向爆破一样精准杀伤，同时大幅减少了传统放疗的副作用。重离子放疗在带电粒子的种类上稍有差别，但原理相似，也对疗效有显著的提升。 而除了弹药升级，在免疫治疗时代，放疗的增幅作用也受到越来越多的关注，已经有不少机制层面的研究证实，放疗可以通过直接诱导抗肿瘤免疫、杀伤癌细胞暴露新抗原、影响肿瘤微环境等方式，对免疫治疗产生深远的影响[13]。 PACIFIC研究中放化疗配合PD-L1单抗Durvalumab的良好效果，可能还只是一场大戏的开幕，已经有许多临床试验，开始探索不同类型放疗和其他免疫治疗联合治疗的探索，未来还可能有更多激动人心的时刻。 除了紧追时代热点，还要学会站在巨人的肩膀上借力，重新认识放疗这个“最熟悉的陌生人”。知其然更知其所以然，方能将放疗打造成抗肿瘤治疗的神兵利器！ [1] Citrin D E. Recent developments in radiotherapy[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(11): 1065-1075. [2]郎锦义, 王培, 吴大可, 等. 2015年中国大陆放疗基本情况调查研究[J]. 中华放射肿瘤学杂志, 2016, 25(6): 541-545. [3] Lederman M. The early history of radiotherapy: 1895–1939[J]. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 1981, 7(5): 639-648. [4] Thariat J, Hannoun-Levi J M, Myint A S, et al. Past, present, and future of radiotherapy for the benefit of patients[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2013, 10(1): 52. [5] Su S F, Han F, Zhao C, et al. Long-term outcomes of early-stage nasopharyngeal carcinoma patients treated with intensity-modulated radiotherapy alone[J]. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 2012, 82(1): 327-333.. [6] Curran Jr W J, Paulus R, Langer C J, et al. Sequential vs concurrent chemoradiation for stage III non–small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2011, 103(19): 1452-1460. [7] Xu P, Le Pechoux C. Chemoradiotherapy for stage III non-small cell lung cancer: have we reached the limit?[J]. Chinese Clinical Oncology, 2015, 4(4). [8] Antonia S J, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(24): 2342-2350. [9]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Non-Small Cell Lung Cancer, Version 3.2019. [10]Bhalla N, Brooker R, Brada M. Combining immunotherapy and radiotherapy in lung cancer[J]. Journal of Thoracic Disease, 2018, 10(Suppl 13): S1447. [11]Spencer K, Parrish R, Barton R, et al. Palliative radiotherapy[J]. BMJ, 2018, 360: k821. [12]https://www./pub_releases/2017-10/v-eds101917.php [13] Wirsdörfer F, de Leve S, Jendrossek V. Combining radiotherapy and immunotherapy in lung cancer: can we expect limitations due to altered normal tissue toxicity?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20(1): 24. |
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