神奇的他汀是怎么发现的？血脂探秘丨第二集

胆固醇是动脉粥样硬化的根本原因，而调脂药物他汀的问世，堪称在人类动脉粥样硬化防治史上具有里程碑式的意义。

卷首语

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是我国居民致死致残的主要原因，公认的胆固醇理论表明血脂异常是ASCVD的罪魁祸首，也开启了人类与胆固醇的百年战争。

在这波澜壮阔的抗争历史中，他汀是人类掌握的降胆固醇最有利的武器，它的问世在ASCVD防治中具有里程碑式的意义。本专栏旨在聚焦他汀，全面解析他汀，带大家系统、深入了解他汀的点点滴滴。

上期回顾：坏胆固醇是心血管病的真凶，揭秘发现历程丨血脂探秘

长达百年的基础和临床研究，发现和证实了胆固醇是动脉粥样硬化的根本原因。在胆固醇理论诞生和发展的同时，如何通过降低胆固醇水平来预防和治疗人类的第一杀手-动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），也成为大家孜孜努力的方向。

上个世纪，胆固醇结构和代谢途径越来越深入的认识，为调脂药物-他汀的问世奠定了坚实的理论基础。随后一系列教科书级别的循证医学研究和临床实践都表明，他汀对人类寿命的延长功不可没，是ASCVD防治新的基石，因此他汀也被称为“降低胆固醇的青霉素”，成为了迄今为止心血管领域最伟大的药物之一。

了解他汀的历史才能更好地应用他汀，今天就跟大家分享一下他汀精彩的过去。

他汀的问世，心血管领域最伟大的药物之一

他汀是“statin”的音译，其学名叫做羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，由于学名太长，难以普及，临床上习惯将其简称为他汀。

要了解他汀的历史，不得不提的一个人就是日本生物化学家远藤章，他是他汀的发明者，因此也被人们尊称为“他汀之父”。

在20世纪八十年代，当时的药理学已经认识到HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的限速酶，即只要控制住这个酶，就能阻断胆固醇的合成（图1）。

图1：胆固醇合成途径（来源网络）

而日本三共公司年轻的远藤章，受青霉素发现的启示，假设真菌的生长也需要降解前来侵犯的细菌内的胆固醇。循着这条思路，经过长达两年以及6,000多次的科学实验，他最终在真菌培养液中偶然发现了一种可以抑制胆固醇合成的真菌——青霉菌，并从中分离提取出活性成分的物质——美伐他汀。美伐他汀能够抑制HMG-CoA还原酶，使胆固醇的合成减少50%！但是公司在美伐他汀的动物实验中却观察到了引起肿瘤的消息，几乎吓退了所有制药公司的研究人员。

然而大洋彼岸的美国默沙东公司却对远藤章的研究表现出了浓厚的兴趣，采用类似的研发思路，从成千上万的土壤样本中找到了新的他汀——洛伐他汀，并对洛伐他汀开始了相关的临床试验。

最初的受试对象局限于家族性高胆固醇血症患者，结果表明，洛伐他汀并没有产生致癌这样严重的副作用，且降低胆固醇的效果非常明显。随后针对更广泛人群的大型临床研究^[2]也证实了洛伐他汀有效、安全。因此，1987年洛伐他汀开始正式上市。

图2：他汀的发展历史（来源网络）

随后在此基础上，许多新的他汀等也不断地被合成（图2），而瑞舒伐他汀是全合成单一对映异构体化合物，于2003年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，是进入市场的第7种他汀，由于其强效、安全的降胆固醇效果和充分、确凿的循证医学证据，一经问世，就获得医学界一致的认可。

他汀的作用机制，调脂之外的其它获益

在他汀的发现过程中，我们已经大致了解了他汀的作用机制，这里再进行进一步的阐述。

• 首先我们来看一下他汀的调脂作用^[3]。它主要通过抑制胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶，减少胆固醇的合成，继而反射性上调细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体，加速血清LDL的分解代谢。

• 其次，还可抑制极低密度脂蛋白合成。因此他汀类能显著降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和Apo B水平，也能降低血清甘油三酯水平和轻度升高高密度脂蛋白胆固醇水平。他汀的显著调脂作用能够有效延缓甚至逆转动脉粥样硬化的进展。

图3：他汀的调脂机制

• 此次，他汀还具有改善血管内皮功能、抗氧化应激、抗炎效应，以及抑制血小板聚集、稳定易损斑块等降脂以外的多效性作用，而这也是降低心血管事件发生率的重要机制。

那么，他汀的适用人群有哪些？

在了解了他汀辉煌的研发历史及多重的抗动脉粥样硬化作用之后，大家最关心的就是哪些人群需要使用他汀。这里跟大家介绍一下我国最新指南对此的推荐。

我国指南^[4]认为，ASCVD极高危和高危患者应立即启用他汀治疗，对低、中危者生活方式干预6 个月LDL-C 未达标者，可考虑启动他汀治疗。而具体的危险分层可见表1。

表1：ASCVD发病危险分层流程表

总 结

作为目前有效且安全的调脂药物，他汀的问世开启了心血管疾病预防和治疗的新时代。了解他汀的发展历史，理解他汀的多重作用机制，认识他汀的适用人群，是我们深入掌握药物的基础。

下期预告：

他汀的疗效如何？有哪些循证证据？

指南如何推荐他汀？

下周二揭晓谜底~

参考文献：

[1] Illingworth, D. R. & Sexton, G. J. Hypocholesterolemic effects ofmevinolin in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. J. Clin.Invest. 74, 1972–1978(1984).

[2]Lovastatin Study Group II. Therapeutic response tolovastatin (mevinolin) in nonfamilial hypercholesterolemia.A multicenter study.JAMA 256, 2829–2834 (1986).

[3] Tobert JA.Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoAreductase inhibitors.Nat

Rev Drug Discov. 2003 Jul;2(7):517-26.

[4]中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会: 中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）.中国循环杂志2016, 10(31).

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