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我国自主研发的1.1类新药安罗替尼是一种新型小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，于2018年5月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准正式上市，用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，并于2018年10月份被纳入国家医保目录。 近日，由中国医学科学院肿瘤医院马建辉教授团队牵头的安罗替尼一线治疗转移性肾细胞癌（mRCC）Ⅱ期临床试验结果在国际知名期刊《肿瘤学家》（The Oncologist）上发表。对于这一项研究开展的背景及其结果对临床的启示，本报特别邀请浙江省肿瘤医院综合肿瘤内科主任方美玉教授分享了她的观点。  安罗替尼一线对比舒尼替尼治疗mRCC研究发表于《肿瘤学家》 专家介绍  1、目前，抗血管生成药物在晚期肾细胞癌治疗中发挥了怎样的作用？ 方美玉教授：与其他实体肿瘤不同，肾细胞癌的血供特别丰富，所以其主要的治疗靶点是抗肿瘤血管生成。肾细胞癌对化疗敏感性很差，化疗几乎无效，不作为常规推荐；与恶性黑色素瘤相似，肾细胞癌免疫原性较强，对免疫治疗比较敏感，免疫治疗和生物治疗在肾细胞癌有较好的应用前景；但是目前的主流就是抗血管生成药物。 2、在晚期肾细胞癌中，存在血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）过度表达，而安罗替尼的作用靶点包括了VEGFR和PDGFR，这是否能够解释安罗替尼在晚期肾细胞癌的作用机理？ 方美玉教授：这部分解释了安罗替尼对肾细胞癌的机制，因为肾细胞癌存在多条信号通路的过度激活，而安罗替尼作为多靶点TKI，对VEGFR、PDGFR和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）所介导调控的三条肿瘤血管生成信号通路具有全面的抑制作用，同时对干细胞因子受体c-Kit也显示出很强的抑制活性。此外，安罗替尼对旁路激活也有一定的抑制作用，可以减缓旁路激活引发耐药，因而安罗替尼治疗肾细胞癌的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益可能优于同类单靶点抗血管生成药物。 3、您如何看待安罗替尼一线对比舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌的研究结果？ 方美玉教授：截止到2016年4月15日，安罗替尼组的中位PFS为17.5个月，舒尼替尼组为16.6个月，两组间PFS无显著差异（P＞0.05）；继续随访至2017年8月10日，安罗替尼组的中位OS为30.9个月，舒尼替尼组的中位OS为30.5个月，两组间无显著差异（P＞0.05）。从疗效数据来看，与目前mRCC一线标准治疗舒尼替尼相比，安罗替尼治疗取得相似的结果，不劣于舒尼替尼。 值得一提的是，安罗替尼治疗组的PFS和OS绝对值略高于舒尼替尼，虽然没有统计学意义，但可从中观察到相应的倾向，可能与其多靶点全通路覆盖的作用机制相关，安罗替尼相比舒尼替尼有一定的优势。 从亚组分析数据看，在安罗替尼组中，体力状况评分（PS）达到1分的患者占到68.9%，这说明安罗替尼对体质状态稍差的患者也有疗效，且耐受性良好；没有接受过手术的患者占到26.7%，一般确诊时已属晚期相比术后再发转移的患者预后更差，而安罗替尼也能延长这部分患者的PFS和OS。  两组患者的PFS情况 安全性分析显示，3～4级不良反应发生率在安罗替尼组显著低于舒尼替尼组（28.9%对55.8%，P＜0.01）。在3～4级高血压发生率方面，舒尼替尼组高于安罗替尼（25.6%对13.3%，P=0.09），与临床观察一致；另外，舒尼替尼组的手足综合征发生率也高于安罗替尼。 4、晚期肾癌的一线靶向药物中，舒尼替尼、培唑帕尼的中位PFS在1年左右，客观缓解率（ORR）在30%左右。您认为，未来抗血管生成药物联合免疫治疗是否会有更多惊艳的效果出现？ 从同类研究中，已经发现抗血管生成治疗联合免疫治疗协同发挥作用的倾向，如帕博利珠单抗联合乐伐替尼的ORR超过70%，由此推测安罗替尼联合抗程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白-配体1（PD-1/PD-L1）免疫治疗用于晚期肾癌可能得到类似结果。 抗血管生成药物可以通过改善肿瘤微环境，增加T细胞浸润，提高抗PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效。PD-1/PD-L1单抗的作用特点是疗效维持时间较长，不仅能提高ORR，还可以延长PFS和OS；而血管靶向药物的作用特点是起效快，可使“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，两者联合应用前景广阔。 5、您认为安罗替尼在晚期肾癌方面，可继续开展哪些临床研究？ 总体上我们期待安罗替尼在晚期肾癌进一步开展联合治疗相关研究，一方面与药物联合，另一方面与包括放疗、微创射频消融、粒子植入在内的局部治疗手段联合。其中，与免疫检查点抑制剂联合应用展现了较好的前景，包括免疫单药（PD-1/PD-L1）联合，或免疫双药[PD-1/PD-L1+细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）]联合。 既往，靶向药物与免疫检查点抑制剂联合应用的临床研究提前终止，往往是由于出现严重的毒副反应；而安罗替尼在安全性方面更具优势，患者耐受性更强，相对来说有更大的联合应用空间。期待安罗替尼在晚期肾癌方面，未来能有更多的临床研究开展，为更多的癌症患者解除痛苦，延长生命。 参考文献： 1.ZHOU A P,BAI Y X,SONG Y，et al.Anlotinib versus sunitinib as first-line treatment for metastatic renal cell carcinoma:a randomized phase Ⅱ clinical trial[J/OL]. Oncologist,2019. 安罗替尼作为国产创新肿瘤药物，在肾癌领域进行头对头的临床研究，取得了与舒尼替尼相似的疗效，同时安全性更好。目前，安罗替尼在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、食管癌治疗领域均得到专家认可，获得2019中国临床肿瘤学会（CSCO）最新指南推荐。未来，安罗替尼在肾癌领域也有望获得CSCO指南推荐，还需要大样本的Ⅲ期临床试验进一步证实，期待更多数据的呈现。 本文由浙江省肿瘤医院方美玉教授审校 |
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