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蔡毅a,d，刘小军b,d 翻译；邓婷c 审校 a 解放军总医院南楼肿瘤内科；b 兰州大学第一医院肿瘤内科；c 天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科；d 中国临床肿瘤学会（CSCO）翻译小组 本文刊选自2019年第2期《肿瘤学年鉴中文版-胃肠肿道瘤专刊》，经授权在聚焦oncology 上发表。本文为全文翻译，文字有删减，如需阅读全文，请与编辑部联系。 背景：免疫治疗改变了一部分进展期肿瘤患者的治疗标准，尤其是免疫检查点抑制剂（ICB），与多种类型肿瘤的既往标准治疗相比，延长了患者生存。尽管在多种免疫原性肿瘤中被证明是有效的，但对没有免疫细胞浸润的所谓冷肿瘤患者，ICB大多数时候仍然是无效的。 患者和方法：本综述描述了不同化疗方案对免疫系统的影响以及这些化疗方案联合ICB对实体瘤患者的潜在价值。同时对临床前数据和正在进行的临床试验进行了评估。此外，回顾分析了不同剂量方案的结果，包括诱导化疗和节拍化疗。 结果：ICB联合其他治疗方案可以改善肿瘤微环境的免疫条件，并由此增强抗肿瘤免疫治疗疗效，甚至是在对ICB单药治疗无效的肿瘤。尽管化疗最初被认为仅具有免疫抑制作用，其实化疗可以通过联合免疫治疗达到调节免疫作用。每一种化疗药物对肿瘤微环境的影响是不同的，了解上述调节机制对于明确最佳的化疗和ICB组合方案是至关重要的。 结论：临床前研究表明大多数化疗药物具有免疫刺激作用，不论是抑制免疫抑制细胞和（或）激活效应细胞，或是通过增加免疫原性来促进T细胞浸润。尽管如此，确切的化疗药物的给药时机，剂量以及化疗药物与ICB的给药顺序是非常重要的。进一步的研究应聚焦在确定最佳药物组合、给药顺序影响以及代表性临床前模型上的最佳浓度-时间曲线。 关键词：化疗，免疫检查点抑制剂，癌症，肿瘤，化疗免疫治疗。 抗肿瘤药物的发展正从靶向肿瘤细胞的固有特性向靶向肿瘤微环境和宿主免疫系统方面转化。相比于传统的抗肿瘤治疗，增强T细胞记忆可引起更持久的抗肿瘤作用。阻断免疫检查点抑制分子可增强内源性抗肿瘤作用。这些检查点分子具有抑制免疫细胞的功能，这是防止自身免疫的一个机制。通过上调检查点抑制剂的配体比如PD-L1，肿瘤可利用免疫检查点抑制来阻止T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。激活检查点抑制通路引起T细胞失能和导致耗竭。 已经获批的免疫检查点抑制剂（ICB）包括抗PD1的纳武单抗和帕博利珠单抗，抗PD-L1的阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗以及抗-CTLA-4的伊匹木单抗和替西利姆单抗。ICB已经被批准用于多种肿瘤，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌、默克尔细胞癌、何杰金氏淋巴瘤、尿路上皮癌以及错配修复缺失/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）的肿瘤。 更多的研究正在进行以明确对ICB疗效的影响因素（表1）。目前已证实ICB的生物标志物有PD-L1表达和dMMR/MSI-H的肿瘤状态。在临床实践中，乳酸脱氢酶和肿瘤突变负荷也被广泛用于选择认为可以从ICB治疗中获益的患者。其他筛选出的生物标志物包括但不限于肿瘤浸润淋巴细胞、CD8 T细胞、克隆性T细胞受体和肿瘤坏死因子相关的基因标志物等。 ICB被认为在炎症表型肿瘤中最可能成功。这些炎症表型肿瘤的典型特点是具有包括功能性CD8 TILs、功能性抗原呈递机制蛋白、Th1细胞因子以及IFN-γ和IL-2等趋化因子在内的肿瘤微环境。虽然有活跃的免疫反应，抑制因子也可能存在。潜在的抑制因子主要有密集的Tregs细胞、骨髓基质干细胞和抗炎的Th2细胞因子，比如TGF-ꞵ和IL-10 。 肿瘤微环境中也发现一些其他免疫表型，包括一类免疫细胞完全缺失表型（免疫荒漠）或一类免疫细胞无法正常浸润肿瘤表型（免疫排斥肿瘤）。这些肿瘤缺乏有功能的T细胞浸润，几乎不表达抑制分子，突变负荷低，抗原呈递机制标志物表达水平低下。这两种表型对ICB单药几乎没有任何反应。为了把这些免疫荒漠或免疫排斥肿瘤向炎症性肿瘤转化，联合其他的免疫治疗或包括化疗在内的不同治疗方式可能是一种选择。 之前化疗被认为仅具有免疫抑制作用，但是最近的数据表明化疗可能具有免疫刺激作用。化疗可以在肿瘤微环境中潜在诱导有效的免疫原性条件，而仅仅靶向免疫细胞是很难做到这样的。本综述描述了不同类型化疗的免疫调节效应。每一种组合方式都具有独特的免疫效应，对免疫检查点抑制剂可能是有益的或有害的。此外，本综述还讨论了正在进行的联合治疗研究的组合方式和疗程。 ▼ 表1 检查点抑制剂治疗的预测因素 化疗是一大类靶向迅速增殖细胞的分子化合物。虽然化疗主要影响肿瘤细胞，但是处于增殖期的良性细胞如免疫细胞也可能受影响。因此，长期以来化疗都被认为具有免疫抑制作用。化疗的确会导致骨髓抑制和白细胞减少，但是近期的研究表明许多化疗药物还具有免疫刺激作用。这里我们主要讨论四种类型的化疗免疫调节效应：拓扑异构酶抑制剂、抗微管药物、烷基化药物和抗代谢药物（图1及补充表S1，可在线查阅肿瘤学年鉴）。我们检索了2018年12月13日以前发表在PubMed上的临床前和临床试验，还回顾了ASCO和ESMO的中期分析和早期发表的出版物，只包括英文文献。检索条目有“免疫检查点抑制剂”、“抗PD-（L）1”、“抗CTLA-4”，还有迄今为止可用的ICB名称、“免疫调节”以及免疫反应特异因子、“拓扑异构酶抑制剂”、“抗微管药物”、“烷基化药物和抗代谢药物”以及每组的专门成分。我们仅仅讨论用于治疗实体肿瘤的化疗复合物。我们充分审阅了论文摘要和评估相关论著。 ▲ 图1 化疗药物的免疫调节作用 拓扑异构酶抑制剂 拓扑异构酶抑制剂可以阻断拓扑异构酶对DNA结构进行拓扑改变的作用。拓扑异构酶I可以切断DNA双螺旋结构的单链，而拓扑异构酶II可以切断双链。在实体肿瘤的治疗中，重要的拓扑异构酶抑制剂具有免疫调节作用，包括拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物和拓扑异构酶II抑制剂蒽环类。 喜树碱衍生物 伊立替康和拓扑替康均为喜树碱衍生物，广泛应用于实体瘤的治疗。临床前研究表明他们可增强T细胞对肿瘤细胞的识别。在黑色素瘤中，能够上调肿瘤特异性抗原。体外模型显示拓扑异构酶I抑制剂引起melan-a/MART-1和TP53INP1的表达增加。这些抗原的过表达可以增强T细胞对肿瘤细胞的识别，并最终增强T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用。另一个体外试验显示伊立替康治疗可上调危险相关分子模式（DAMP）高迁移率族蛋白1（HMGB1）和热休克蛋白70（HSP70）。DAMPs具有潜在的诱导树突状细胞成熟进而导致炎症抗肿瘤作用。拓扑替康治疗后残存的肿瘤细胞上调主要组织相容性复合体I（MHC I）和Fas表达，使它们对T细胞杀伤作用更加敏感。 关于喜树碱衍生物和单个药物剂量及疗程对免疫系统影响的临床研究数量有限。调控接受治疗患者免疫细胞亚群变化的小样本研究已经进行。相比于其他的化疗药物，喜树碱衍生物对外周血免疫细胞组成的影响很小。在进展期卵巢癌患者中，拓扑替康治疗对淋巴细胞的计数不论是T细胞还是B细胞影响都不显著。但是，在初次化疗病人中，幼稚T细胞亚群治疗后会减少，然而记忆T细胞的比例保持不变。 蒽环类药物 蒽环类药物作为拓扑异构酶II抑制剂可以诱导免疫原性细胞死亡（ICD），这是一种凋亡的方式，可通过激活DC细胞及后续特异性T细胞应答来诱导有效的抗肿瘤免疫反应。这种免疫反应是以DAMPs表达为特征，包括钙网蛋白、ATP、HMGB1和HSP70。体外研究表明治疗后12小时可以检测到DAMPs，24小时内可一直保持增高。诱导ICD所需剂量通常比引起细胞毒作用的剂量要高。ICD还可以导致免疫刺激细胞因子的生成，比如IFN-γ。抑制半胱天冬酶或树突状细胞或CD8 T细胞的耗竭可能会消除蒽环素介导的抗肿瘤免疫反应。众所周知，多柔比星、表柔比星和爱达柔比星均可介导ICD。 除了ICD，蒽环类药物还有其他的免疫调节效应。例如，蒽环类药物可以诱发与病毒诱导相似的免疫反应。一项大鼠纤维肉瘤的体内试验表明肿瘤内多柔比星增加了与病毒感染相关的转录物水平，包括IFN-刺激基因，白细胞募集和活化相关基因和Cd274（编码PD-L1）。蒽环类药物还显示出选择性地耗竭免疫抑制细胞。腹腔内注射多柔比星（5 mg/kg，每3周）可导致体内MDSCs的减少，继而导致CD4 和CD8 T细胞数量增加，IFN-γ、颗粒酶B和穿孔素表达增加。表柔比星在体外可通过阻断Foxp3与NFκB亚基p65的相互作用来破坏Tregs的功能，这就导致了Treg-介导的CD8 T细胞抑制被阻断。 蒽环类药物对免疫系统的潜在负作用的研究已经在一些小型研究中开展。表柔比星单次给药并不显著降低血淋巴细胞数量。柔红霉素在静置和活动的外周血淋巴细胞培养20小时后均能诱导细胞死亡。这可能是ICB组合的潜在负作用。评估肿瘤患者上述效应的剂量和时间依赖性是有必要的。 抗微管类药物 抗微管药物通过破坏微管发挥抗肿瘤作用。最广泛使用的抗微管药物是紫杉类和长春碱类药物。 紫杉类 多西他赛和紫杉醇是应用最为广泛的紫杉类抗肿瘤药物。在之前的模型中已经描述过，紫杉类被认为具有诱导白细胞减少、消耗淋巴细胞和中性粒细胞的作用。按照标准的3周方案，紫杉醇诱导的白细胞减少症通常在输注10天后开始，并在输注3周后恢复到基线水平。中性粒细胞比淋巴细胞消耗更多，因而改变了中性粒细胞与淋巴细胞的比率，使其更适合用于ICB治疗。然而，各种类型的淋巴细胞亚群都被消耗，包括CD3 、CD4 、CD8 、CD56 和CD45RO细胞。由于某些细胞与ICB反应呈正相关，因此有必要进一步研究白细胞减少是否以及如何影响ICB结果。 紫杉类治疗可减少淋巴细胞的数量，但是否影响细胞毒性T细胞的功能仍有争议。一项研究发现，经紫杉醇治疗后，T细胞介导的细胞毒性受损。相比之下，另一项研究没有发现任何影响，而其他研究甚至发现紫杉醇治疗导致NK和淋巴因子激活的杀伤细胞活性增加。此外，在标准的六个周期紫杉醇治疗后，也发现促炎细胞因子，比如 IFN-γ、IL-2、IL-6和GM-CSF都有上调。 紫杉类似乎选择性地减少免疫抑制细胞。多西紫杉醇和紫杉醇都显示可以选择性地减少Treg和MDSC的数量，同时不影响CD4 和CD8 T细胞的活性。Tregs不仅数量减少，而且抑制功能也被减弱。在用紫杉醇孵育24小时的PBMCs中，作为免疫系统关键调节因子之一的FoxP3的表达降低。另一项研究发现，接受紫杉醇治疗4周后，进展期肿瘤患者的抗炎细胞因子IL-10显著降低。 紫杉类治疗可能诱导TILs 。一项小型前瞻性研究表明，在乳腺癌患者中，治疗前肿瘤是非炎性的。但是，经过4个疗程的200 mg/m2 q2w新辅助紫杉醇治疗后进行了手术，三分之一的患者在肿瘤病理中表现出免疫浸润。有趣的是，只有部分或完全缓解的患者在治疗后出现TILs。 长春碱类 评价长春碱类药物对免疫系统的影响的研究很少。长春地辛可抑制抑制性肿瘤相关巨噬细胞的活性，同时上调促炎细胞因子，下调健康受试者PBMC PD-L1的表达。体内研究表明，长春瑞滨可通过诱导活性氧和一氧化氮的生成，杀灭一定数量的免疫细胞，有可能因此降低ICB的疗效。在体外药物筛选研究中，长春花碱被认为可以诱导DCs的成熟。后续的体内研究表明，长春花碱可以增强CD8 淋巴细胞的克隆性扩增和细胞毒功能。该研究中，长春花碱的用法为皮下注射，共两次，中间间隔一周。 烷化基和铂类的抗肿瘤药物 烷化基可抑制DNA向RNA的转录，阻断蛋白质生成。在此，我们将讨论此类药物中使用最广泛的几个药物：环磷酰胺、达卡巴嗪和以铂类的化疗药物。 环磷酰胺 环磷酰胺的免疫调节效应得到广泛的研究。与蒽环类药物类似，环磷酰胺也可诱导ICD的发生。进一步，环磷酰胺可以维持DC的稳态。对荷瘤小鼠单次腹腔注射环磷酰胺（100 mg/kg），肿瘤组织出现了带有免疫效应特征的细胞死亡，DC对肿瘤浸润及凋亡肿瘤细胞的吞噬，继而通过DCs启动CD8 T细胞。 环磷酰胺联合免疫治疗时，剂量的选择至关重要。较高剂量的环磷酰胺导致骨髓抑制。低剂量节拍化疗可诱导免疫反应的产生。环磷酰胺日剂量100 mg口服可以降低Treg细胞数量和百分比，但对其他淋巴细胞计数没有影响。有趣的是，将环磷酰胺剂量翻倍则可杀伤所有类别的淋巴细胞。接受环磷酰胺节拍化疗的患者除了出现Treg细胞数量下降，也出现抗肿瘤效应的增强，以及NK细胞和T细胞活性的增加。另外的体内研究表明，环磷酰胺单次小剂量使用可导致细胞因子由Th2向Th1的转化，表现为治疗前后IL-2 和IFN-γ生成增加，IL-10和TGF-β的降低。一个使用改良Ankara-5T4疫苗(MVA-5T4)的临床研究显示了环磷酰胺在清除Treg细胞方面的强大能力。这个研究将患者随机分组，分别使用或者不使用环磷酰胺（50 mg，口服，每天两次），以及使用或者不使用MVA-5T4疫苗。结果表明，在环磷酰胺和环磷酰胺联合MVA-5T4组，FoxP3阳性Treg细胞得以清除。对Treg细胞的清除反应在治疗三周时最为明显，并与较长的PFS相关。在单纯使用环磷酰胺组，Treg细胞的数量在治疗第29天恢复到基线水平。尽管很多研究证实了低剂量节拍使用环磷酰胺对Treg的清除作用，但也有其他一些研究得出了阴性、甚至相反的结论。 除了药物剂量和疗程之外，不同的肿瘤类型在药物诱导的免疫反应方面也扮演了重要的角色。例如，在乳腺癌和结直肠癌中观察到了Treg的清除，但在恶性黑色素瘤中却未能观察到同类效应。在结直肠癌，环磷酰胺可以清除MDSC，但在前列腺癌，环磷酰胺的节拍化疗却导致MDSC的增加。 达卡巴嗪 达卡巴嗪仅仅用于不能使用其他新药、或者使用其他药物进展的恶性黑色素瘤。达卡巴嗪可上调人类恶黑细胞NKG2D受体的表达，进而激活NK细胞，促进IFN-γ的释放，上调肿瘤细胞MHC-1分子的表达，后者为T细胞识别所必须。 铂类衍生物 顺铂、奥沙利铂及卡铂都是广为人知的铂类药物，其中，顺铂的免疫调节效应的研究最多。研究显示，顺铂可以上调头颈部鳞癌患者肿瘤细胞PD-L1的表达，提示化疗后抗肿瘤T细胞反应受到PD-L1表达的共同抑制。体外实验中，高剂量顺铂可明显减少T细胞的IFN-γ产生，也降低卵巢癌患者细胞毒性NK细胞的细胞毒作用。较低剂量的顺铂对T细胞功能的损害作用不明显。除了通过上调PD-L1表达诱发免疫抑制效应外，顺铂也有免疫刺激的特性，通过上调抗原呈递细胞的MHC-1表达，募集效应细胞至肿瘤病灶，触发增殖，通过消除MDSC和Tregs下调免疫抑制微环境。 奥沙利铂和卡铂对免疫系统的效应数据非常少。奥沙利铂可诱导上调DCs的 PD-L1，卡铂可上调PD-1 mRNA的表达。另外，奥沙利铂可以诱导肿瘤的T细胞浸润。在结直肠癌小鼠模型研究中，单次剂量的奥沙利铂增加了肿瘤组织免疫细胞的浸润。此外，奥沙利铂是ICD的诱导剂，并可上调DAMP。当然，此类化疗药物引发ICD反应的最佳剂量和疗程尚待进一步探索。 抗代谢药 在生理性代谢途径中，抗代谢药影响DNA合成的关键生化途径，一般作为天然底物的替代品，或者竞争性物质。我们主要讨论实体瘤中常用的几种，包括吉西他滨、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶（5-FU）。 吉西他滨 吉西他滨的免疫调节作用主要是在其标准剂量中观察到的。标准剂量的吉西他滨降低了MDSC的数量，同时增加肿瘤细胞抗原的交叉呈递。在胰腺癌患者，标准剂量的吉西他滨可清除Treg细胞，这个效应持续到了末次化疗后的两周。有趣的是，其他类型的淋巴细胞并未在治疗后减少。在卵巢癌中，无论是体内还是体外，吉西他滨单次使用增加了CD8 T细胞的肿瘤浸润和PD-L1的表达。而这个效应在治疗后的5天出现，并非治疗后两周。由于这种时间依赖性效应，ICB最好在吉西他滨使用之后的一周给予。而剂量对免疫调节效应的影响有待进一步研究。 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤抑制核苷酸的合成而靶向快速分裂的肿瘤细胞，从而抑制增殖。尽管高剂量的甲氨蝶呤引起骨髓抑制，而低剂量的甲氨蝶呤显示出免疫刺激特征。在一项体外研究中，低剂量非细胞毒浓度的甲氨蝶呤通过上调CD40、CD80和CD83，促进DC的成熟，后者反之促进了T细胞的增殖，引发更强的抗肿瘤应答。这个研究表明，低剂量的甲氨蝶呤可以作为免疫刺激药物。尽管如此，需要更多研究评估甲氨蝶呤对免疫系统的影响来确认其是否合适与ICB联用，目前数据太有限。 5-FU 5-FU抑制DNA和RNA的合成，是针对胸苷酸的抗代谢药。5-FU是免疫调节作用研究最广泛的化疗药物。标准剂量的5-FU可发挥免疫刺激效应。比如通过促进DC摄取肿瘤抗原。一项体外研究将DC和5-FU处理过的胃癌细胞共同孵育，分离出的DC的 IL-12生成增加，细胞毒性T淋巴细胞的毒性效应增强。另外，体内研究显示5-FU可选择性的杀伤MDSC，而不影响其他亚型的淋巴细胞。腹腔注射后的5天，小鼠肿瘤组织和脾脏的效应得以体现。MDSC的选择性清除与CD8 T细胞的肿瘤浸润，以及依赖T细胞的抗肿瘤效应相关。 目前有多个化疗和联合检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的研究。无论是体内研究，还是临床研究，都取得了令人鼓舞的结果。 体内研究可以更改药物的剂量和给药顺序，尝试不同的给药方案。一项研究在免疫缺陷模型小鼠探索了吉西他滨联合伊匹木单抗三种给药方案的疗效，包括伊匹木单抗之前15天使用吉西他滨、同时使用伊匹木单抗和吉西他滨，以及伊匹木单抗之后3天使用吉西他滨。结果表明，只有同时使用伊匹木单抗和吉西他滨的联合组体现了协同效应，并且发现将吉西他滨首次剂量省略会明显降低疗效。另一个体内研究将环磷酰胺和抗 CTLA-4单抗联合使用，得出了相似的结果。如果在CTLA-4单抗之前1天使用环磷酰胺，抗肿瘤免疫反应得到了良好的体现。然而，更改使用顺序，发现CD8 T细胞出现大量凋亡反应，同时CTLA-4单抗的疗效大幅下降。这些研究显示，ICB使用之前确实需要化疗的诱导治疗。 临床研究的数据综述在表2（略）中。在不同的试验中，临床上联合治疗大多数耐受良好，疗效维持时间长。目前，已批准在一线治疗的三个联合治疗都是进展期NSCLC。 在大多数临床研究中，化疗和ICB的联合都是同时和全剂量使用的。很少有研究探索合适剂量，或使用顺序，尽管临床前数据显示这些参数可能影响结果。例如，诱导期化疗能改善肿瘤微环境，优化其对ICB的作用。在一项转移性三阴性乳腺癌的研究中，用各种化疗方案做诱导治疗。在诱导期，低剂量化疗给2周：环磷酰胺每天50 mg，顺铂40 mg/m2两次或多柔比星15 mg两次。对比纳武单抗单药，低剂量化疗作为诱导，有效率更高。且多柔比星和顺铂诱导组显示出更佳的有效率。生物标志物的分析显示这两种化合物治疗后，确实上调关键免疫通路，与抗PD-1疗效相关，该效应在纳武单抗使用后进一步增加。此外，肿瘤T细胞浸润数目和T细胞克隆性在治疗后明显增高。在一项NSCLC的大型II期研究中，伊匹木单抗联合紫杉醇和卡铂方案，研究了治疗顺序的影响。三个不同的方案：伊匹木单抗之前给予化疗，同时性方案，和单纯化疗。只有化疗诱导组达到主要终点提高PFS，再次提示化疗诱导期的必要性。 同时，使用免疫药物进行诱导治疗也可能具有重要意义。这样的诱导治疗可以防止化疗药物对免疫系统的损害，提高联合治疗的总体有效率。一个三阴性乳腺癌的研究显示，首先使用德瓦鲁诱导治疗，然后联合白蛋白紫杉醇周疗12周，之后再联合表柔比星和环磷酰胺4周期，与单纯进行化疗相比，获得了更高的pCR率（53.4% vs 44.2%）。由于该研究中没有化疗诱导治疗组，化疗诱导和免疫治疗诱导哪个更有效仍无定论。 免疫检查点抑制剂对多种肿瘤有效。但是如果要进一步扩大适应证，可能需要联合化疗药物，促进非炎性肿瘤向炎性方向转化。这种转变使肿瘤对ICB治疗更加敏感。临床前研究显示，绝大多数化疗药物具有免疫刺激效应，要么通过抑制免疫抑制细胞和/或激活效应细胞，抑或通过提高免疫原性和增加T细胞在肿瘤组织的浸润。虽然临床前研究确证了免疫调节效应的有效性，但如果要推广到临床实践，还需慎重。例如，临床前研究使用的药物浓度和暴露时间往往和临床具体情况不一致。所以，临床前研究有必要尽可能模拟临床状态。另外一个潜在的混杂因素，大部分的临床研究化疗药物的免疫调节效应来自外周血，而不是来自肿瘤微环境。尽管一些外周因素对ICB的疗效有影响，但是肿瘤内的免疫因素，如CD8 T细胞的浸润，PD-L1表达和IFN-γ的分泌等更为重要和代表疗效。因此，需要进一步探索化疗对肿瘤微环境的影响。鉴于此，临床试验中获得治疗前和治疗中的肿瘤标本至关重要，其比外周标志物更好地反映了肿瘤免疫状态的改变。 除了选择合适的药物之外，最佳的联合方式也至关重要。目前的临床实践一般推荐足剂量化疗联合同一天ICB给药。然而，临床前研究显示，确定化疗药物的给药时机和顺序也很重要。而且，在联合治疗期间，化疗一般给予最大耐受剂量。对于大部分化疗药物而言，如此剂量的治疗经常导致骨髓抑制和免疫功能改变，而节拍化疗显示可增加免疫治疗的疗效。免疫治疗和化疗的联合治疗获益若有更早迹象，则将鼓励采用更先进的方法设计有代表性的临床前研究模型，优选药物联合方式，给药顺序，理想的浓度-时间曲线。这样的结果应该作为概念研究临床证据的转化模型，并且全面评估治疗前和治疗中的生物标记物，充分利用关键性研究，最终形成新的治疗标准。 参考文献（略） 原文出处：Heinhuis, K. M. et al. Enhancing antitumor response by combining immune checkpoint inhibitors with chemotherapy in solid tumors. Ann Oncol 30, 219-235, doi:10.1093/annonc/mdy551 (2019). 专家介绍 邓婷，天津医科大学肿瘤医院 消化肿瘤内科 副主任医师，博士 专家介绍 蔡毅，博士，解放军总医院南楼肿瘤内科副主任医师。近5年来以第一作者、共同第一作者或通讯作者发表SCI论文5篇，统计源论文9篇。现主要从事肿瘤的内科综合诊治工作。主要学术团体或社会兼职：中国老年保健协会肿瘤风险评估与系统康复委员会常委、中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员、中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会委员、中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会青年委员会委员、北京市乳腺病防治学会青年学术委员会委员、吴阶平医学基金会肿瘤放疗专业委员会青年委员。现担任 《医学信息》杂志编委等。 专家介绍 刘小军，兰州大学第一医院，肿瘤内科 医学博士，副主任医师。 |
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