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作者简介 宋岩教授，解放军总医院第一附属医院肾内科主任医师、肾内科副主任，长期从事肾脏病的临床诊治及研究工作，在原发性及继发性肾脏病的诊治方面拥有丰富经验，擅长肾脏病理诊断及透析血管通路工作。中国医师协会肾内科医师分会全国委员、世界华人肾脏医师协会委员、中国药理学会药源性疾病委员会常委、中国药理学会药源性肾病分会副主任委员、北京康复医学会肾病分会理事、中国中药协会肾病中药发展研究委员会委员。 病历摘要 女性，47岁，因「双下肢浮肿伴尿检异常20余日」于2017-11-13入院。
2017-10-16日出现双下肢浮肿，当地医院查BP 120/80mmHg，双下肢水肿。查：尿蛋白 3 、潜血 3 ，尿蛋白定量5~6 g/d，血HB 93g/L，ALB 18.5g/L，血肌酐正常，补体C3正常，C4 0.12g/L。超声示泥沙样胆囊结石。
予甲泼尼龙40mg/d静滴×6d，复查尿蛋白定量1.78g/d，后口服甲泼尼龙40mg/d。2017-11-3日当地复查尿常规蛋白3 、潜血2 ，尿蛋白定量3.56 ~ 2.48 g/d，血ALB 26.7 ~ 11.7 g/L，HB 105g/L，高脂血症，血肌酐正常，补体C3 0.76 g/L，C4 0.1g/L，甲泼尼龙增至48mg/d。
入院查体：BP 120/80mmHg。贫血貌。双下肢浮肿。
实验室检查：血PLT 178*10E9/L、Hb 130g/L、WBC 8.5 10E9/L。 Scr 71umol/L、BUN 12.10mmol/L、GLU 3.82mmol/L、ALB 14.5g/L 、GLO 19.2g/L，补体C4 0.15g/L、补体C3 0.97g/L、TG 2.27mmol/L、CHO 8.82mmol/L。尿蛋白定量 5.46g/24h，镜下血尿。血PLA2R阴性，ANA、ds-DNA、AANCA及GBM抗体阴性。乙肝及丙肝病毒阴性。超声：双肾大小形态如常。
个人史：患者41岁时有卵巢囊肿切除术史，有刨腹产史。
家族史：父亲死于肺癌，母亲体健，母亲家族中有4个舅舅，除2个战争中去世外，另2个舅舅无肾脏病史。兄弟姐妹5人，大姐58岁，一哥哥三姐姐均体健，尿常规正常，5人均无听力异常病史。女儿体健，尿常规及尿沉渣均未见镜下血尿。 初步诊断 原发性肾小球疾病 肾病综合征 诊断到这一步，显然都没有什么问题，但是这不能满足肾脏病诊疗的需求，接下来，大家都知道要做什么了哇。Yes，就是肾活检，肾病综合征是肾活检非常强的一个适应症。 2017-11-16行肾穿刺 光镜： 9个肾小球，小球系膜细胞和基质无明显增生，基底膜无增厚。肾间质未见炎细胞浸润，小动脉管壁无增厚，管腔无狭窄。肾小管上皮细胞空泡、颗粒变性，刷毛缘脱落。
免疫荧光： 2个肾小球，IgM 2 ，系膜区团块状沉积，IgG、IgA、C3、C1q、FBA阴性。
诊断：肾小球轻微病变，待电镜进步一检查。
电镜： 4个小球，肾小球脏层上皮细胞足突广泛融合，基底膜弥漫变薄（厚度约90 ~ 240nm），未见明确致密层状改变，未见电子致密物沉积。肾小管上皮空泡变性，溶酶体增多；肾间质无明显病变。
电镜诊断：符合肾小球微小病变，不除外合并薄基底膜肾病。 怎么样，这个结果惊不惊喜，意不意外？
那么问题就来了： 1、MCD诊断成立吗？ 2、薄基底膜肾病（TBMN）诊断成立吗？ 3、怎么解释免疫荧光的IgM沉积？ 患者MCD诊断成立吗？ 支持点： 1. 中年女性，临床表现为肾病综合征，除外了常见的继发性肾脏病； 2. 电镜上皮细胞足突广泛融合，未见电子致密物沉积。 3. 光镜系膜细胞和基质未见增生病变，未见硬化及节段性硬化肾小球，间质未见炎细胞浸润，小管无萎缩； 4. 无HIV、梅毒等感染；肿瘤标志物阴性；无食物及药物过敏，近期起病前无昆虫叮咬史。
可疑之处： 1. MCD的基底膜变薄为局灶性的，而患者为弥漫性基底膜变薄，厚度约90~240nm，GBM小于250nm，足以诊断TBMN，和MCD是两个病； 2. 光镜仅9个肾小球，免疫荧光有IgM沉积，需除外FSGS。 薄基底膜肾病（TBMN）诊断成立吗？ 支持点： 1. 电镜基底膜弥漫变薄（厚度约90~240nm）; 2. 未见致密层分层状改变，无电子致密物沉积； 3. 肾功能正常，无双耳听力及眼部异常，家族中无尿毒症；
可疑之处： 1. 无肉眼及镜下血尿； 2. 无血尿家族史。 对于临床观察到的肾小球基底膜变薄，医生重点需要鉴别的疾病：Alport综合征和薄基底膜肾病。 Alport综合征 Alport综合征主要是胶原成分-IV胶原基因突变导致的疾病，遗传方式有三种： 1）X连锁显性遗传（约占80%），致病基因在X染色体基因上，遗传与性别有关，多见于男性。 2）常染色体隐性遗传（约占15%）。 3）常染色体显性遗传（北大一院的资料为1%）。 分别因编码不同IV型胶原ɑ5链的COL4A5和（或）COL4A6、COL4A3和（或）COL4A4突变所致。X连锁显性遗传Alport综合征的基因突变主要发生在编码IV型胶原ɑ5链的基因（COL4A5）。常染色体隐性遗传Alport综合征的基因突变则发生在2号染色体上编码IV型胶原ɑ3链或者ɑ4链的基因COL4A3/COL4A4上。
Alport综合征主要累及肾脏、眼及耳，以血尿、进行性肾功能减退、感音神经性耳聋以及眼部病变为主要临床特征。
Alport综合征电镜表现为基底膜厚薄不均、撕裂以及致密层不规则的多层化表现，致密层不规则透明增厚区可见纤维丝，短的纤维丝与肾小球基底膜垂直，形成'网格'样表现，致密层之间可见颗粒状斑点样物质存在。可以出现节段性变薄，而特殊的基底膜撕裂现象更有意义。
目前诊断Alport综合征应包括临床-病理-基因三个方面：主要依据临床表现、家族史、肾组织基底膜IV胶原ɑ链免疫荧光学检查、肾组织活检电镜以及基因分析。 薄基底膜肾病 薄基底膜肾病为常染色体显性遗传或隐性遗传，以常染色体显性遗传为主，遗传基因定位在第2号染色体COL4A3/COL4A4区域，该区域为编码IV型胶原的α3和α4链的基因。电镜特点是基底膜均一变薄，可以有断裂。可见薄基底膜肾病的遗传基因与常染色体隐性遗传的Alport综合征基因位点相同。Alport综合征与某些由于COLA4A3或COLA4A4突变造成的薄基底膜肾病之间可能有过渡。 薄基底膜肾病（TBMN）的诊断标准 目前没有统一的诊断标准；
临床、家族史、实验室和病理检查，除外继发性肾小球病、Alport综合征；
唯一的病理特征改变为超微病理GBM呈弥漫性变薄，有作者提出GBM平均厚度≤250nm为GBM变薄的标准，可有节段性足突融合；
光镜检查多正常，但近年的研究发现可以有轻至中度系膜增生，甚至个别有新月体形成，也可有灶状的小管萎缩；
免疫荧光通常阴性，偶有IgM、C3在系膜区或肾小球毛细血管袢节段性分布。 薄基底膜肾病（TBMN）的临床 国外大宗肾活检报道薄基底膜肾病占肾活检病例的5%~10%，北大一院90年代报道占肾活检病例的3.2%，占单纯性血尿肾活检病例的11%。国内的研究显示TBMN占儿童单纯性血尿的28%~35% 。
薄基底膜肾病并非只限于儿童和少年，可发生于任何年龄，最小1岁最大年龄86岁，男女比例1:2-3 。
绝大部分患者表现为血尿，多数有血尿家族史，其中多数患者尤其是成人为持续性镜下血尿，上呼吸道感染期间或感染后、偶尔在剧烈运动后可出现肉眼血尿。也可以表现为间断性镜下血尿，部分患者可以没有血尿或仅有蛋白尿，少数成人患者以大量蛋白尿为主要临床表现。
文献中报道的薄基底膜肾病伴发于FSGS的更多，偶有薄基底膜肾病的病例出现肾病综合征范围的蛋白尿，有报道8例出现肾病综合征范围蛋白尿的8例中有5例合并FSGS。
约有50%的患者有遗传家族史，镜下血尿为持续或间断性的。
有研究显示，有8%活检证实的TBMN病人没有血尿。 回到这例病例上，薄基底膜肾病多数为良性家族性血尿，很少出现肾病综合征范围的蛋白尿。该患者肾组织光镜只有9个小球，因此需要排除FSGS，荧光有IgM沉积，更要考虑FSGS合并薄基底膜肾病的可能性。激素治疗敏感并不能做为MCD的诊断标准，部分FSGS激素也敏感，且容易复发。 怎么解释免疫荧光的IgM沉积？ 有研究显示单纯看荧光，IgM dominant 的病例可以高达18%。因此，如何正确解读其中意义具有相当挑战性。尽管荧光染色比免疫组化稳定性好，但还是存在假阳性，遇到这样的病例最好重复一次荧光。 本例第一次的IgM染色 复查的IgM染色 再就是电镜非常重要，电镜看电子致密物比荧光要准确，如果有IgM系膜区沉积电镜应该能看到电子致密物。
电镜在明断IgM沉积方面具有重要的意义。电镜不仅可以佐证光镜和荧光的发现，有时还能够提供重要诊断线索。MGMlDs和MPGN with masked IgG就是典型例子。
大部分肾活检标本中的IgM阳性都是非特异性的，没有意义。只有免疫球蛋白仅IgM阳性 其所带轻链阳性 补体C3阳性 电镜下有电子致密物，我们才会认为这个IgM沉积致病。 该患者荧光IgM 2 ，但电镜未见电子致密物，怎么解释？ 是非特异性沉积，没有形成免疫复合物所以看不到电子致密物。 该患者FSGS的可能性高吗？ 我们知道IgM沉积在FSGS中阳性率较高，而FSGS和MCD有时是非常难以鉴别的疾病。那这个患者有没有可能是FSGS呢？ 患者肾活检光镜虽然只有9个小球，但光镜9个肾小球 免疫荧光2个小球 电镜4个小球=15个小球，未见硬化及节段性硬化肾小球，间质无病变、小管未见萎缩，激素治疗敏感，这些特性更倾向于MCD诊断。同时我们也看到，薄基底膜肾病出现大量蛋白尿的更多是合并FSGS，因此不能完全除外FSGS。 这个患者可能会是少见的IgM肾病吗？ IgM肾病诊断的一个重要标准是必须有系膜增生，不仅是单纯lgM阳性，而且通常伴补体沉积。有人认为「IgMN」是MCD的一个亚型，这类病人往往对激素反应不好，最终多数发展成FSGS。也有可能这些病人本身就是漏网的FSGS, 不是真正的MCD。以往的IgM肾病的诊断由于很少做电镜，可能混杂了部分MCD和FSGS在里面，尤其是FSGS，即使光镜连续切片也只有80%左右的确诊率，还有20%多漏诊。综上，该患者基本可以排除IgM肾病。 这例的电镜结果有很多提示，不伴补体沉积的单纯的IgM沉积常常是非特异性沉积，或者是假阳性，没有意义。 综上所述，患者诊断为肾病综合征（微小病变）、薄基底膜肾病。本例肾病综合征是MCD引起的，薄基底膜肾病的足突病变只是足突节段性融合。薄基底膜肾病（TBMN）可以合并FSGS、MCD、IMN、IgAN。合并TBMN的IgAN国外文献报道发生率为19.2%，北大的资料为IgAN中有14.5%的病例出现薄基底膜肾病，另有部分病例出现基底膜节段性变薄。合并TBMN的IgAN病理类型多数为轻度系膜基质性肾炎，预后好。 治疗及随访 2017-10-16 泼尼松片 50mg/d 2017-11-26 尿蛋白定量 0.58g/24h，ALB 17.4g/L，Scr 60umol/L。 2017-12-24 ALB 33.2g/L、Scr 64umol/L、C3 0.92g/L、C4 0.13g/L。尿蛋白定量 0.18g/24h，尿常规蛋白阴性、潜血阴性。泼尼松开始减量。 2018-1-23 尿蛋白定量0.04g/24h，ALB 36.9g/L、Scr 67.0umol/L，尿常规：潜血阴性。泼尼松30mg/d。 2018-3-19 让患者步行3000米后复查尿常规潜血阴性、尿沉渣镜检未见红细胞 0-2/HP。 2018-3-20 尿蛋白定量0.03g/24h，Scr 69umol/L、ALB 37.5g/L，尿量1700ml。泼尼松 25mg/d。 2018-6-6 出现双下肢浮肿，查尿蛋白定量14.58 g/24h(1100ml)、ALB 25.2g/L、Scr 66umol/L、CHO 7.0mmol/L、C3 1.17g/L、C4 0.14g/L、Hb 105g/L，尿潜血阴性、尿沉渣镜检阴性。再次予甲泼尼龙80mg/d静滴x3日、后续甲泼尼龙32 mg/d口服 吗替麦考酚酯50mg bid。 小结 约8%的薄基底膜肾病（TBMN） 可以没有血尿，部分TBMN表现为间断性镜下血尿，少数患者可以表现为肾病综合征。
只有约50%的TBMN病例有明确的遗传家族史。
电镜在肾脏病理诊断中具有重要意义，这例如果没有电镜TBMN就会漏诊。肾脏病理诊断仅靠光镜及免疫荧光诊断是不够的，很多肾小球病如TBMN、MCD、FSGS、FNG、MIDD等靠电镜确诊，电镜和光镜、荧光是互相认证互补的。 还有问题有待进一步明确，如IgM沉积的问题。
基底膜弥漫性变薄就是薄基底膜肾病（TBMN）吗？正常人群的的基底膜厚薄情况呢？ |
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