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原标题：诺华重磅基因疗法本月或获FDA批准，最新积极数据涵盖更多SMA患者 创新型基因疗法Zolgensma是首个批准用于治疗两岁以下儿童脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因疗法。除了创新性，Zolgensma引发争议的是其高达212.5万美元的定价，可以5年分期付款。5月24日，美国食品药品管理局FDA批准该产品产品上市，这也是诺华为其第一个CAR-T基因疗法Kymriah开出47.5万美元定价之后，又一个用价格震惊市场的产品。 2018年初，诺华以87亿美元收购了总部位于美国伊利诺斯州的AveXis，获得了其最先进的基因疗法Zolgensma®(onasemnogene abeparvoveci -xioi; AVXS-101)。 同年12月，诺华宣布美国FDA已受理Zolgensma针对1型SMA的生物制剂许可申请(BLA)，该疗法之前获得了突破性治疗称号，以及优先审查资格，预计将于本月获得批准。如果获得批准，Zolgensma将成为市场上最昂贵的药物之一；它的成功或失败将成为基因治疗经济学的一个风向标。 诺华等待FDA的最终决定，5月5日，在2019年美国神经学会(AAN)年会上，它公布Zolgensma在广泛类型的脊髓性肌萎缩症(SMA)中显示积极结果。 David Lennon（图片来源：NeurologyLive） “只需一次性剂量，我们就观察到Zolgensma提供生存期的延长，快速的运动功能改善和里程碑式的成就，”AveXis总裁David Lennon说。“在AAN展示的这些强有力数据代表了越来越多的证据支持使用Zolgensma作为治疗各种SMA患者的潜在基础疗法。” 脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种表现为肌肉消瘦的疾病，主要影响婴儿和儿童，且年龄越小致死率越高。该疾病发病率在1/8000至1/11000之间。从发病机制来看，该疾病是由SMN1基因突变引起的，该突变阻断了运动神经元存活蛋白(SMN)的产生，而SMN蛋白是大脑向肌肉传递运动信号所必需的蛋白。患者不仅表现为肌肉无力和消瘦，通常还存在运动、呼吸和吞咽障碍等。 除了SMN1基因外，人体内还有与之类似的SMN2基因。SMN2产生的SMN蛋白大部分是无功能的，不能弥补SMN1突变引起的SMN蛋白缺陷。但庆幸的是，SMN2基因产生的功能性蛋白，可以延缓该疾病病情的发生并减轻疾病症状。因此，作用SMN2基因可以起到延缓疾病进展的目的。 该疾病按发病年龄和严重程度可以分为4类。最常见的是1型，也是严重程度最高的一类。在出生后几个月内就明显可见，极易导致儿童早期呼吸衰竭死亡；2型发病年龄在6到12个月之间，患者可能活到20或30岁；3型(年龄较大的儿童)和4型(成人)的患者通常有正常的预期寿命。 一个重大未满足需求的领域，影响全球约23,500名患者(已建立的市场)（图片来源：诺华） Zolgensma，最初由位于美国俄亥俄州哥伦布市的全国儿童医院(NCH)的实验室开发，使用了非复制型腺相关病毒9 (scAAV9)作为人SMN基因功能性拷贝的递送载体。 Zolgensma(AVXS-101)治疗机制及结构（图片来源：Avexis） 2018年第3季度，AveXis向美国、欧盟和日本提交了Zolgensma用于治疗1型SMA的上市申请。公司预计该产品将在2019年上半年获批。据Cortellis预测，该药今年的销售额将达到449亿美金，2021年增至14.7亿美金，2023年将突破20.9亿美金。 根据疾病自然史，只有25％的1型SMA患儿在出生后13.6个月存活，只有8％的患儿在出生后20个月能够在没有事件的情况下幸存下来。几乎所有的患儿在12个月大的时候都需要营养和呼吸支持，而且不能有效地吞咽或说话。 1型SMA的疾病自然史（图片来源：诺华） 支持此次BLA申请的关键数据很大程度上取决于该公司在6个月以下1型SMA患儿中进行的1期临床试验(NCT02122952)，该试验于2018年1月正式结束，15例1型SMA患儿在24个月内全部存活，并且不需要永久性的呼吸支持护理。现在处于称为START(NCT03421977)的长期随访中。 正在进行的一项独立且关键的3期STR1VE试验也在评估Zolgensma在6个月以下的1型SMA儿童中的静脉输注的有效性和安全性。 除以上临床试验外，其他类型SMA的试验也在有条不紊地进行中，包括SPRINT试验(受试者：6周以下有症状的儿童；适应症：2型、3型和4型SMA)、STRONG试验(受试者：6个月至5岁的儿童；适应症：2型SMA)，以及计划开展的REACH试验(受试者：6个月至18岁患者；适应症：2型、3型和4型SMA)。 AVXS-101广泛的临床开发计划研究所有类型的SMA（图片来源：Avexis） 1期STRONG数据，截至2019年3月8日 背景：STRONG是第1阶段、开放标签、剂量比较、多中心试验，旨在评估Zolgensma一次性鞘内注射(IT)对2型SMA患者的安全性和耐受性，这类患者具有3个SMN2基因拷贝，以及入组时能坐下但不能站立或走。 根据给药时的年龄将患者分为两组：≥6个月但<24个月的患者，≥24个月但<60个月的患者。≥6至<24个月的患者的主要疗效结果是无支撑站立≥3秒的能力；≥24至<60个月的患者的主要疗效结果是Hammersmith运动功能评分量表(HFMSE)评分较基线变化。正在评估三种剂量优势。只有3/34(8.8%)的患者因AAV9抗体升高而被排除。 STRONG研究中的患者显示运动功能改善，截至最近一次随访(治疗后5-12个月)，19名患者的HFMSE较基线平均增加了4.2分(12/12在≥24至<60个月时给药，7名在≥6至<24个月时给药，随后变得足够大，可以根据HSMSE进行评估)。半数给药时≥24个月的患者(6/12)在给药后一个月的HFMSE评分中比基线改善≥3分。 自给药以来，10名患者实现了Bayley-III总体运动里程碑量表中的22个运动里程碑，涵盖了剂量A和剂量B治疗组，其中包括2名获得独立站立能力的患者，其中较年轻组1名患者继续独立行走，以及另外1名年长组患者获得了辅助行走能力。平均随访时间为6.5个月。因为登记不完整，所以没有提供来自剂量C治疗组的疗效数据。 所有患者(30例)均存活。有两个严重的治疗相关的不良事件。转氨酶均升高，转氨酶升高不良事件的发生率明显低于静脉注射(IV)Zolgensma所见的频率。 “使用Zolgensma治疗后，这些2型患者平均只有六个月以上的数据，我们很高兴看到他们正在实现运动里程碑，包括站立和行走的能力，”AveXis首席医疗官Olga Santiago医学博士说。“基于这些有希望的早期数据，我们计划向监管机构沟通，确定Zolgensma鞘内给药的注册途径。” 3期STR1VE数据，截至2019年3月8日 背景：STR1VE是美国正在进行的一项开放标签、单臂、单剂量、多中心试验，旨在评估治疗时年龄小于6个月、具有1个或2个SMN2基因拷贝且具有双等位基因SMN1基因缺失或点突变的1型SMA患者中一次性静脉注射(IV)Zolgensma的有效性和安全性。 截至2019年3月8日，在年龄可能已达到10.5个月或在10.5个月之前停止研究的20名患者中，19名(95％)在没有永久性通气的情况下存活；在年龄可能达到13.6个月或在13.6个月之前停止研究的15名患者中，13名(87％)在没有永久性通气的情况下存活。 未经治疗的自然疾病史表明，只有50％和25％的1型SMA婴儿在分别达到10.5个月和13.6个月时才会无事件地存活。中位年龄为14.4个月。 如先前所公开的，1名患者死于呼吸衰竭，研究者和独立的数据安全监测委员会认为这与治疗无关。该患者在事件发生前已证实显著的运动改善，输注后5个月CHOP-INTEND从基线增加27分。 费城儿童医院(Children's Hospital of Philadelphia)婴儿神经肌肉疾病测试(CHOP-INTEND)的评分在基因转移后一个月平均提高6.9分，三个月平均提高11.7分，五个月平均提高14.3分，反映出运动功能较基线有所改善。22名(95%)患者中有21名患者的CHOP-INTEND评分≥40分。 接受Zolgensma治疗的患者继续实现运动里程碑，包括1名患者可以爬行，1名可以拉起来站立的患者和11名根据Bayley-III标准可以在没有支撑的情况下坐下至少30秒的患者，患有1型SMA的婴儿在自然史上从未取得过这样的成就。11名获得无支撑坐下能力的患者(50％)平均年龄为11.9个月和治疗后平均8.2个月。 总的来说，来自多中心、3期STR1VE试验的临时数据与1期START试验的结果一致，并且正在确认这些结果。 3期SPR1NT数据，截止2019年3月8日 背景：SPR1NT是一项3期、开放标签、单臂、多中心的试验，旨在评估Zolgensma一次性静脉注射(IV)对未出现症状、具有2个或3个SMN2基因拷贝、年龄≤6周的SMA患者的安全性和有效性。2个SMN2拷贝的患者的主要结果指标是18个月前独立静坐≥30秒。对于3个SMN2拷贝的患者，主要的结果测量是在24个月的时间里，在没有支撑的情况下站立至少3秒。 截至2019年3月8日，所有患者(18/18)*均无事件存活。在给药后一个月，携带两份SMN2的患者(n=8)CHOP-INTEND比基线平均提高8.9分，Bayley-III在第二个月平均提高8.4分。本组患者均达到或维持CHOP-INTEND评分50分，其中4例患者达到60分，3例患者达到最大值64分。 携带两份SMN2的患者达到了与年龄相适应的运动里程碑，包括4名根据Bayley-III标准可以无支撑坐下至少30秒的患者，以及1名在有辅助的情况下站立≥2秒的患者。未经治疗的自然史表明，携带两份SMN2的患者在没有帮助的情况下永远不会坐下。随访中位时间为5.4个月，中位年龄为6.1个月。 严重不良事件为哮吼(n=1)、嗜睡(n=1)、高钙血症(n=1)，均得到解决，研究者认为与治疗无关。其他观察到的不良事件包括转氨酶升高、血肌酐磷酸激酶MB升高和肌钙蛋白升高。 “SMA是快速进展的，我们知道在疾病过程中尽早干预对于拯救运动神经元和保持运动功能至关重要，”Santiago说。“在症状出现之前接受Zolgensma治疗的患者正在达到与正常发育年龄相符的运动里程碑。这些SPR1NT数据强化了Zolgensma作为SMA患者的基础治疗的潜力。” * 1例患者登记入SPR1NT，携带4份SMN2，由于该患者不符合意向治疗标准，因此评估其安全性而非有效性。 目前，市场上只有一种其他SMA疗法 - Biogen的反义寡核苷酸疗法Spinraza，于2016年在美国上市，2017年在欧盟上市。最近获得了国家药品监督管理局(NMPA)批准，在国内上市。 （图片来源：thetimes.co.uk） 如果Spinraza和Zolgensma都可用，医生、付款人、患者及其家属将面临艰难的医疗、后勤和经济决策。毋庸置疑，Zolgensma上市后将面临Spinraza的激烈竞争。 从获批范围来看，与Spinraza被批准用于所有类型的SMA相比，Zolgensma目前只提交用于治疗1型SMA的上市申请，似乎不占有优势。此次ANN年会上披露的数据，首次揭示Zolgensma对较温和形式SMA的作用，以及对尚未表现出症状的患者的作用。这些数据可能有助于确定Zolgensma的最终适应症目标。预测2020年，AveXis将提交Zolgensma用于治疗2型和3型SMA的上市申请。 到目前为止，Spinraza拥有更多的数据来支持它。已有7500多名不同SMA类型的患者接受了Spinraza治疗，其中一些患者接受了长达6年的治疗。Biogen最近利用这种经验对诺华公司施加了压力。 上周，它在《神经病学》(Neurology)杂志上发表了一项对5岁至19岁的“晚发性”患者的长期研究结果，这些患者很可能患上2型或3型SMA。每组在运动功能测试上都有改善；历史数据显示，它们应该会变得更弱。Biogen说，一些3型SMA患者甚至在试验期间恢复了行走能力。首席执行官Michel Vounatsos在4月24日的电话会议上，引用了这项研究和其他支持Spinraza的数据，坚定地表示，这种药物“在未来数年内仍将是SMA的标准治疗药物”。 Stifel分析师在一份报告中写道：“STRONG入组的平均年龄为17个月......这些结果很难解释或与Spinraza数据进行比较，因为Biogen/Ionis研究招募的患者年龄稍大(基线时为3年)。因此，最具可比性的数据点是对HFMSE的有效性，HFMSE是Spinraza试验的主要终点。在这一指标上，AVXS-101在7.5个月的中位随访时间内平均提高了4.2分; 相比之下，Spinraza在III期CHERISH研究中在9个月时产生了约3分的改善。” “这些改进的幅度显然非常接近，当我们考虑STRONG/GREAST设计和招募的试验人群时，混淆变量的平衡可能会有利于STRONG研究，这也是为什么我们得出基因治疗和Spinraza的功效可能非常相似的结论。” 然而，从依从性的角度，Zolgensma通过静脉注射一次性完成给药，而Spinraza必须每4个月通过腰穿(鞘内)注入脑脊液，Zolgensma更胜一筹。 价格方面，Spinraza在第一年的治疗费用约为75万美元。第一年后，价格将降至每年37.5万美元。患者将在其余生中每年接受注射。 去年，诺华宣布可能将Zolgensma的价格定在400万美元左右，与需要长期治疗的Spinraza不同，该疗法只需要一次性输注。尽管围绕其提议的价格存在争议，但诺华认为这是合理的。 Lennon告诉路透社，考虑到照顾1型SMA患者的10年费用，总数最终会在250万至500万美元之间。理论上如果能挽救生命并消除SMA患者及其家属可能面临的下游医疗和社会成本，那么这笔支出是划算的。 投资银行Jefferies最近对美国和欧洲的30名医生进行的一项调查显示，大多数新诊断的SMA患者，以及目前正在接受Spinraza治疗的患者，都将获得Zolgensma。Jefferies预计，Zolgensma将达到26亿美元的销售峰值。 最好的结果可能来自于联合治疗，但这还没有经过测试，而且成本过高。 加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院的儿科神经学家Alex Fay说，如果Spinraza的耐受性好、疗效好，他会犹豫是否要更换患者的治疗方式。这种疾病的快速进展使问题更复杂。Fay说：“这些决定必须很快做出。” xconomy认为，在SMA治疗新领域的潜在益处和风险仍有许多问题没有得到解答，并拆分了四个将在激烈讨论中的关键SMA主题。 快速获取 SMA是一场与时间的战斗。神经元死了，再也不会回来了。肌肉萎缩，取而代之的是疤痕组织和脂肪。对于1型婴儿来说，肌肉萎缩的速度尤其快。治疗时间至关重要。他们可能永远不会坐起来、翻身或走路，呼吸肌也不能正常发育，这就迫使他们使用呼吸器或气管插管(也就是所谓的气管造口术)，并增加了致命呼吸道感染的风险。 其它形式的SMA风险也很高。更多未经治疗的时间可能意味着能力的丧失，比如手臂举过头顶，或者在电脑上打字，这些都是永远无法恢复的。 Dastgir表示，在2016年推出后，Spinraza的延迟已经消失。她总共治疗了大约30名SMA患者，其中一些患者在诊断后两周接受了Spinraza第一次剂量治疗。(Dastgir是AveXis科学顾问委员会成员，已接受Biogen的演讲费） Fay治疗过的一个小男孩在接受Spinraza治疗时已经使用了呼吸机。他还需要做气管造口术。诺华必须为Zolgensma做好准备。Fay说:“如果早期有任何延误的可能，我就会让孩子们服用Spinraza。” FDA标签 在Biogen为许多患者提供证据之前，FDA批准了Spinraza用于所有形式的SMA。如果FDA批准所有SMA患者使用Zolgensma，临床医生和保险公司将如何反应?该计划是将其注入2型或3型患者的脊柱，并注入1型婴儿的血液。 ANN上公布的积极数据或将有助于Zolgensma的适应症拓展。Fay将等待更多的后续行动。“我不想过早地使用Zolgensma，”他说。 持久性 诺华正指望凭借Zolgensma，获得基因治疗的主要卖点 - 持久性。它起作用的时间越长，就越能避免下游的医疗成本。但也许没有人们想象的那么多。 Dastgir说，SMA年长患者可能不会发生进展，这是“巨大的，可能本身就能挽救生命，但损害已经造成，他们仍然需要监测和治疗。”而对于接受治疗的新生儿来说，目标是让他们“走路和跑步” “但说实话，我不知道该期待什么。” 同样不清楚的是，Zolgensma节省的成本是否包括免于使用Spinraza。它需要证明自己和Spinraza一样有效，而且持续时间足够长，值得付出代价。这一证据需要多年的患者随访。 另外，获得Zolgensma的正确剂量非常重要，因为第二次注射可能不会起作用，患者会对用作递送载体的病毒产生免疫防御。一些SMA患者在接受任何治疗前都会有这种防御。到目前为止，在接受Zolgensma筛查的177名5岁以下儿童中，有9名(5%)具有这些特征，不符合治疗条件。对预先存在的免疫力进行测试，但是从业者将如何处理灰色地带的结果？保险公司会拒绝支付治疗费用吗？ Fay说：“如果成本不是问题，那么我们就想做联合治疗。”但他们会的。“老实说，我不知道保险公司将如何处理这件事。” 安全性 到目前为止，Spinraza基本上是安全的。但也有一些重要的警告。患者一生中每年需要多次脊髓穿刺。这是一个很不舒服的过程。一些病人可能需要药物镇静，这是令人担忧的，因为对大脑发育有潜在的长期影响。Fay说:“我们尽量避免在孩子身上重复麻醉，因为有一些风险。” 到目前为止，Dastgir在她所有的患者身上都避免使用镇静剂，她采用了非传统的方法，比如让穿制服和蒙面的父母和孩子呆在一起。但她承认，不需要镇静的治疗——至少不需要反复镇静——将具有吸引力。 Biogen去年发表了一项回顾性研究，对8名参与Spinraza临床试验的患者进行了研究，得出的结论是，超过61个疗程的麻醉是“安全有效的”。 Zolgensma似乎也很安全。最一致的问题是肝脏酶的激增，通过短期的类固醇来缓解。这是AAV基因治疗中常见的现象。 然而，诺华公司在4月份报告说，一名1型患者在欧洲的一项试验中死亡，研究者认为它“可能”与治疗有关。 诺华公司的高管后来表示，死亡可能是由于类固醇而且监管机构并不关心。但正如SVB Leerink分析师Mani Foroohar最近在研究报告中提到的那样，“类固醇治疗是AAV治疗的重要组成部分”，他留下了类固醇病程是否会限制Zolgensma的影响的问题，他写道。 Fay注意到1型患者的病情，他说，如果确定死亡是由针对基因疗法的免疫攻击造成的，他会更加担心。尸检结果尚未公布。 ■ ■ ■ 除Spinraza外，处于研发阶段并能在未来与Zolgensma形成正面竞争的药物不多。其中比较有潜力的是罗氏的口服治疗药物Risdiwam和诺华的Branaplam。他们的作用机制与Spinraza一样，均通过修改SMN2基因起效。 本月，Zolgensma或将在美国上市，定价也将马上出炉，我们拭目以待~且看制药巨擘诺华如何将潜在的美国第二款基因疗法推向市场，惠及更多患者。 参考出处： https://www./story/news/health/2019/05/24/zolgensma-2-1-million-drug-nations-most-expensive/1223666001/ http://investors./phoenix.zhtml?c=254285&p=irol-newsArticle&ID=2397127 https:///national/2019/05/02/sma-moment-will-gene-therapy-shift-treatment-costs-of-muscle-disease/2/ https://www./news/media-releases/novartis-announces-fda-filing-acceptance-and-priority-review-avxs-101-one-time-treatment-designed-address-genetic-root-cause-sma-type-1 https://www./sites/www./files/2018-11-05-r-d-day-investor-presentation.pdf https:///new-zolgensma-data-suggests-comparable-efficacy-to-spinraza-analysts/ 来源：医麦客 2019-05-07 一次性治疗方案：基因疗法Zolgensma III期临床数据 2019年04月16日，诺华脊髓性肌萎缩基因疗法Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec-xxxx, AVXS-101) 公布重磅3期数据，STR1VE数据显示Zolgensma能够显著延长1型脊髓性肌萎缩症婴儿无事件生存期，86%患者存活寿命超过10.5月，CHOP-INTEND评分和运动能力得到持续改善。 Zolgensma是全球首款一次性治疗方案，唯一一个基因替代疗法，Zolgensma有望长期改善脊髓性肌萎缩症患者生存质量，药物预计于05月底获批上市。 本文关注Zolgensma最新临床试验数据STR1VE，同时简述脊髓性肌萎缩症。   Zolgensma 是由AveXis, Inc.开发的一款SMN1基因替代疗法，2018年04月07日，诺华87亿美元收购AveXis, Inc.，获得该重磅资产。 该款药物是全球唯一一款获批上市的脊髓性肌萎缩症一次性治疗方案，毫无疑问，药物的上市将会开启脊髓性肌萎缩症治疗新的一页，是一项里程碑式的进展。
数据参考AveXis Zolgensma重磅3期临床试验STR1VE：长期改善1型脊髓性肌萎缩患者生存质量 根据clinical trials数据，笔者查询到Zolgensma共计有7项临床试验，此次公布的临床试验数据是STR1VE(NCT03306277) Zolgensma值得关注的临床试验：
数据参考AveXis
STR1VE (CL-303) & NCT03306277
STR1VE数据表明：Zolgensma治疗后，截至2018年09月7日，患者总生存率为95%，中位年龄9.5月龄，86%患者年龄为10.5月龄，根据研究数据，未接受药物治疗1型脊髓性肌萎缩患者仅仅有50%患者年龄可以达到10.5月龄。 另外，Zolgensma治疗能够改善提高患者的运动能力，治疗后3月 CHOP-INTEND评分平均升高11.8，运动能力得到改善，同时患者独立坐立、站立等指标均有一定程度的改善，STR1VE显示出START与一致的安全性和有效性，Zolgensma能够给1型脊髓性肌萎缩症患者带来长期的、显著的、突破性的临床获益。
数据参考AveXis  脊髓性肌萎缩症（Spinal muscular atrophy）是一款常染色体隐性遗传疾病，是由基因SMN-1（survival of motor neuron）双等位基因缺失或是突变引起， 发病率约1/5000 --- 1/12000。 SMN-1和SMN-2基因编码SMN蛋白，SMN-1和SMN-2高度相似，SMN-2仅在第7外显子与SMN-1有1个碱基差异。 其中，SMN-1基因是产生正常SMN蛋白的主力军，一旦突变，SMN-2基因无法产生足够SMN蛋白，从而严重影响机体功能，产生SMA，累计肌肉，骨骼，血管等多器官和部位。
资料来源：PTC 2018 R&D Analyst Day |
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