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ASCO大会来到第三天，现场依然激情高昂，成堆新数据继续输出。其中，I药在大显神威，PACIFIC、MYSTIC、ORION、PACIFIC2等多项研究陆续亮相大会，反复惊艳全场。如大家所知，I药为阿斯利康研发的PDL1单抗，以PACIFIC冠名用于3期肺癌。此次会议除了添加PACIFIC长期存活数据，又再添加了I药肺癌一线、肝癌、胃食管癌、结直肠癌的结果！好药数据爆棚，随小编共赏。 PACIFIC研究为国际大型3期安慰剂对照试验，纳入III期不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在同步放化疗后（含铂方案）无进展情况下，1-42天内接受I药（Imfinzi，德瓦鲁单抗）10mg/kg/2周一次，巩固治疗一年。713例患者参与。 本次ASCO会议展示了3年的OS（总生存期）更新。I药（durvalumab）组的中位OS明显比安慰剂组更长，为NR（未达到）vs 29.1m。两组3年OS率分别为I药57% vs 安慰剂43.5%，这意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年，与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者！ 不仅是生存时间得到延长，I药的治疗效果持续时间也更长。相比安慰剂组，I药组患者接受后线治疗或死亡的时间得到延长，其中接受第1次后续治疗时间增加了一倍（I药21.2m vs 安慰剂10.4m），接受第2次后续治疗时间为I药30.2m vs 17.8m。 除了这些更新，既往也报道了I药的其他疗效优势，I药组的中位PFS（无进展生存期）较安慰剂组延长了整整2倍！分别为17.2个月 vs 5.6个月。总体ORR（客观有效率）方面，I药为30%，完胜安慰剂的17.8%。I药的中位有效持续时间（DOR）未达到，安慰剂组为18.4个月。 两组出现新病灶的发生率为I药组 22.5%vs安慰剂33.8%。对于严重影响预后的脑转移发生，I药组的发生率比安慰剂低了一近倍（6.3% vs 11.8%）。 PACIFIC研究奠定了局晚期肺癌患者可从免疫治疗获益的重要布局，随后，I药也开展了多项针对局晚期或早期肺癌的研究，也在本次大会亮相，分别为PACIFIC2及PACIFIC4。 ①PACIFIC2为3期双盲、国际多中心的研究，预计纳入300例不可切除的III期NSCLC患者，接受I药联合同步放化疗或安慰剂联合同步放化疗治疗。 ②PACIFIC4为3期研究，纳入了早期（I/II期）不可切除的NSCLC患者，在完成立体定向放疗（SBRT）后，随机接受I药或安慰剂的2年巩固治疗。 接下来说I药的肺癌一线数据。 MYSTIC研究为国际多中心3期的试验，纳入EGFR/ALK阴性的初治晚期NSCLC患者，分为I药单药组、I药+tremelimumab（CTLA4抑制剂）组、含铂双药化疗组，共三组。
结果按照PDL1表达及血液TMB高低进行分层分析。 1.PDL1阳性人群结果 在PDL1阳性患者中（＞1%），I药单药治疗总体HR为0.88，降低了12%死亡风险，并且在各个TMB分界之中都能见到疗效。 不过，I药+treme组的总HR并无获益，为1.01。按照TMB分层，发现获益存在于TMB＞20（HR=0.52）及TMB＞16（HR=0.68）的人群中。
2.PDL1阴性人群结果 在PDL1阴性人群中，I药单药总人群疗效未优于化疗（HR=1.18）。再按TMB细分，在TMB＞20及TMB＞16的人群中发现了I药获益，HR=0.68及0.75。 在I药联合treme组中，总HR出现获益，为0.73。再按TMB高低细分，发现获益人群为TMB＞20及TMB＞16的患者，HR都是0.42。
综上，I药联合treme是在O药K药之外另一挑战晚期NSCLC的免疫疗法，在PDL1及TMB的分层指导下成功筛选出获益人群。 PDL1表达为免疫疗效的预测基石，在此基础上联合其他指标如TMB则可更精准筛出获益人群，提高疗效，而MYSTIC研究 正是PDL1表达结合TMB来预测I药+CTLA4的最好例子。同样提醒我们在临床使用免疫治疗时应避开非获益人群。从下表看出，MYSTIC中PDL1表达≥1%的患者占了74.5%，在总人群比例占了四分之三，I药+treme一线治疗NSCLC受益人群并不小。
其实mystic研究在今年的elcc大会上也进行了PDL1及TMB的亚组分析，不同的是elcc会议的PDL1表达是以25％作为分界线，不过得出来的结果类似于这次的asco报道，可点击链接查看。这次将PDL1表达降低也是为了探索及扩大获益人群。 一项1期临床试验纳入了经治的晚期NSCLC、肝癌及胃/胃食管癌患者，使用I药联合雷莫卢单抗（抗血管生成药）治疗。共纳入了28例NSCLC、28例肝癌及29例胃/胃食管癌患者。肺癌患者中，有50%既往接受过一线治疗，25%接受过2线治疗，25%接受3-4线治疗。肝癌患者大部分为1线进展后（93%）。胃/胃食管癌患者72%接受过1线治疗。一共有29例亚洲患者平均分布于3个癌种。研究按照PDL1表达进行数据分析。
（图片取自肺腾助手，感谢） 结果显示，NSCLC组的总ORR为11%，DCR为57%，中位PFS为2.7个月，中位OS为11个月。PDL1高表达（TC≥25%）人群的疗效更佳，ORR为20%，DCR为60%，中位PFS为4.1个月，中位OS达到16.4个月。 胃/胃食管癌的总ORR为21%，DCR为55%，中位PFS为2.6个月，中位OS为12.4个月。PDL1高表达人群的ORR为36%，DCR为71%，中位PFS为5.5个月，中位OS为14.8个月，疗效明显优于PDL1＜25%的患者。 肝癌的总ORR为11%，中位PFS为4.4个月，中位OS为10.7个月。PDL1高表达人群的疗效显著，ORR为18%，DCR为73%，中位PFS为5.6个月，中位OS为16.5个月。
研究未出现意料之外的不良反应，总体耐受性良好。3/4级严重治疗相关不良反应是高血压（14.3％），贫血（3.6％）和疲劳（10.7％）。 综上，I药+雷莫卢单抗在多癌种耐药后治疗都见到了疗效，并且PDL1表达可作为潜在预测指标，该方案思路新颖，期待后续数据。 该研究一共纳入180例患者，随机分至治疗组（I药+treme）和对照组（最佳支持治疗）。结果发现，治疗组的的中位OS为6.6 m，对照组中位OS中为4.1 m；中位PFS分别为1.8mos和1.9mos； DCR分别为22.6% vs 6.6%(p=0.006)。在166例MSS患者中，OS的HR为0.66(p=0.024)。在MSS患者中，以TMB值 20 mts/mb将患者分为高TMB组和低TMB组，而高TMB患者接受该方案治疗获益更大。
据此得出结论，PD-L1单抗联合CTLA单抗治疗方案能显著提高结肠癌患者总生存时间，这也是报告的首个双免疫治疗联合方案有助于晚期结肠癌患者预后。 除了以上三大研究结果公布，本次ASCO也公布了I药在探索其他适应症开展的临床试验，设计多癌种。 ①ORION研究为II期随机、多中心双盲的试验，纳入EGFR/ALK阴性初治晚期NSCLC患者，接受I药联合含铂双药化疗后，用I药联合奥拉帕利或I药联合安慰剂进行维持治疗。
②一项II期研究用奥拉帕利（PARP抑制剂）联合I药治疗BRCA阴性的转移性三阴乳腺癌正在开展，期待免疫联合PARP能给我们带来惊喜。
③一项II期随机多中心的研究纳入铂敏感的三阴乳腺癌患者，用奥拉帕利联合I药维持治疗。该研究有望给三阴乳癌维持治疗再填新方案。
④最后再说一下目前正在火热开展的喜马来雅3期试验。研究取名“Himalaya”，是因为晚期肝癌诊治目前困难重重，而该研究就是要去攻克这个难关，争取成为患者一线用药！研究纳入初治晚期肝癌患者，随机分为I药单药，I药+treme，以及索拉非尼组治疗。
I药多项研究结果亮相，意味着免疫不断进击多癌种，期待免疫治疗再创辉煌。 |
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