【原】肺癌免疫精准治疗布局：PDL1表达分层下的用药精髓

肺癌是免疫药物研究最火热的癌种之一。对于无EGFR/ALK驱动基因突变的患者，PD1/PDL1无疑是NSCLC（非小细胞肺癌）最大的救星。当然，这种新型的免疫疗法使用非常有讲究，只在特定人群中可以发挥到最大作用。小编今天就以PDL1表达水平，来分析当今免疫时代下的精准用药布局：到底是PD1/PDL1单药使用即可？还是要联合化疗？如何联合？

PDL1表达的人群划分

2019/10/24

无EGFR/ALK患者，根据PDL1表达，可以分为3类人群来拟定治疗策略：

①PDL1高表达（>50%或TC3）；

②PDL1表达<50%（包括1-49%的PDL1阳性及PDL1<1%的人群）；

③PDL1>1%（PDL1阳性）。

注明：PDL1表达在1-49%的患者可以任意归纳在②或③。

如上图所示，免疫药物在NSCLC的使用组合包括：PD1/PDL1单抗单药，PD1/PDL1联合化疗，PD1联合CTLA-4抑制剂（双免疫组合），甚至还有双免疫+化疗的用法。

PDL1高表达人群治疗

2019/10/24

PDL1表达≥50%的人群在NSCLC中大约占了三分之一。这类患者首选免疫单药治疗。

①在Keynote024研究中，PD1单抗K药vs化疗一线治疗EGFR/ALK阴性PDL1高表达晚期NSCLC患者。结果显示，PD1单药显著优于化疗，中位OS（总生存期）为26.3 vs 14.2个月（P=0.001），两条生存曲线从一开始就开始明显分开，生存优势非常明显。

在Keynote042研究中也得出了类似的结果，亚组分析中，PDL1高表达人群的OS获益显著。

②在PDL1单抗方面，研究结果也很相似。在IMpower110研究中，T药单药一线治疗PDL1表达TC3患者的OS优于化疗组（20.2 vs 13.1个月）。

③在MYSTIC研究中，I药一线治疗PDL1高表达患者，中位OS也是由于化疗组（18.3 vs 12.7个月）。

综上4个研究，可以认为PD1/PDL1单药是PDL1高表达EGFR/ALK阴性NSCLC患者的一线治疗首选药物。不过，这当中还有值得探讨的问题。我们可以看到，在研究的前6个月，其实大部分情况下（除了KN024）都是化疗的生存曲线更佳（如下图），所以对于肿瘤进展迅速、症状特别明显的患者，PD1/PDL1单药是否能控制得住病情？有待商榷。PD1/PDL1联合的方案对于这类患者可能会更合适？

不过考虑到免疫单药的不良反应更低，主要研究终点OS也显示出获益，目前国际NCCN指南还是将免疫单药作为了PDL1高表达人群的首选。

其实，除了单药，对于PDL1高表达人群还有一种双免疫的治疗。这种O药+伊匹木单抗组合最大的优势是可以让8.8%的患者都达到完全缓解（CR），做到“治愈”。

PDL1表达<50%人群；PDL1>1%人群

2019/10/24

这类人群（包括PDL1阴性和PDL1在1%-49%）可以选择免疫联合方案。虽然K药在keynote042研究中显示对于PDL1≥1%都能获益，但是其优势是仅仅依托于PDL1高表达人群，亚组分析显示在1%-49%人群中K药单药OS并未优于化疗。因此，除了PDL1高表达如上所说可以选择免疫单药外，其他人群都建议使用免疫联合方案。联合方案有四种：

①免疫+化疗；

②免疫+免疫；

③免疫+抗血管药+化疗；

④免疫±免疫+化疗。

除了以上方案，近期国内还有国产PD1+安罗替尼的无化疗方案，前期数据亮眼（非III期试验，这里不细说）。

1. 免疫+化疗

在Keynote189研究中，用K药+化疗一线治疗EGFR/ALK阴性晚期非鳞NSCLC，纳入患者对PDL1表达无要求。K+化疗在总人群中的OS优于化疗，中位OS为22 vs 10.7个月。在PDL1高、中表达和阴性人群中，PD1+化疗都展现了生存获益。

在肺鳞癌中，Keynote409研究显示PD1+化疗同样优于化疗。

2. 免疫+免疫

这是PD1单抗O药联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）的方案。在CheckMate227研究（第1部分）中，根据PDL1表达进行划分为1a（PDL1阳性）和1b（PDL1阴性）。1a中随机分为双免疫、O药单药或化疗组；1b分为双免疫、O药+化疗或化疗组。

在PDL1阳性（≥1%）患者中，双免疫的中位OS优于化疗，为17.1 vs 14.9个月（P=0.007）。

另外，在PDL1阴性患者中，O药+伊匹的OS同样优于化疗（17.2 vs 12.2个月）。

双免疫组合确实强势，获益可全方位覆盖NSCLC人群。与PD1+化疗间接相比，双免疫拥有毒性更低（伊匹木单抗被减量，使用剂量为1mg/kg，q6w）的优势。

3.免疫+抗血管药+化疗

这是T药+贝伐单抗+化疗治疗非鳞NSCLC的方案。在IMpower150研究显示，这种方案的OS获益明显优于贝伐单抗+化疗（19.2 vs 14.7个月，P=0.0164）。

4. 免疫±免疫+化疗

这也是最近公布的POSEIDON研究方案。该研究使用PDL1单抗I药±tremelimumab（CTLA4抑制剂）+化疗一线治疗晚期NSCLC。结果显示，相比单用化疗，“I”药+化疗带来具有临床意义的PFS延长，达到主要研究终点。相比单用化疗，“I”药+tremelimumab+化疗也带来了PFS的显著改善，达到关键此要终点。

另外，O药+伊匹木单抗+化疗在最近的一项3期研究也取得了阳性结果，期待数据公布。

最后，将PD1单药（KN042）、双免疫（CM227）和PD1+化疗（KN189）进行间接OS对比，结果如下。免疫+化疗及双免疫的OS获益似乎都优于PD1单药，这意味着免疫联合的时代正在来临。

TMB作为疗效预测指标

2019/10/24

最后再来看看简单看看另一指标TMB。在KN042中，TMB≥175的患者用PD1单药展现出OS获益（21.9 vs 11.6个月），而TMB<175无获益。

在MYSTIC研究中，bTMB≥20的患者用I药±treme也显示出OS获益。

在CM227研究中，在PDL1阴性患者中，TMB可以作为疗效预测指标。

虽然部分研究显示TMB确实是免疫预测指标，不过，目前对于TMB高低的阈值仍存在争论。

单药力量有限，因此免疫联合方案是今后的治疗趋势，目前也有多种具有潜力的联合方案正处于临床研究阶段。我司也对接了各种NSCLC一线联合的试验，其中包括K药+乐伐替尼的“明星”组合，有意报名的患有可在文末扫码进群报名。入组和报名均免费。