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作者 l Jone 编辑 l 细胞房间 双特异性抗体简介 双特异性抗体（或双特异性单克隆抗体）是指能同时特异性结合两种抗原或两个表位的单克隆抗体。一般与常规单抗（单特异性单克隆抗体）相比，双特异性抗体可阻断两个靶点产生加和性/协同效应或同时连接两种受体实现单一特异性抗体无法实现的功效。双特异性抗体分子的结构形式多样，大致可分为对称与非对称结构、含Fc与不含Fc结构等。 图1. 双特异性抗体的结构形式 近几年，一面是双特异性抗体研发企业和技术平台不断出现、与双特异性抗体相关的投融资也异常火热，呈现出资金和人才加速流入的繁荣景象，但另一面却是上市产品的市场表现处于另外一个极端，惨淡异常，有的在温饱线上挣扎，有的甚至已经撤市。 Removab与Blincyto市场表现惨淡 目前全球只批准了3个双特异性抗体上市，分别是2009年4月EMA批准的Removab（catumaxomab，靶向EPCAM和CD3，Neovii Biotech）、2014年12月FDA批准的Blincyto（blinatumomab，靶向CD19和CD3，安进）以及2017年11月FDA批准的Hemlibra（emicizumab，靶向FIXa和FX，罗氏）。 Removab（catumaxomab）治疗EPCAM阳性的恶性肿瘤性腹水，适应症较大但是市场表现很差，上市第五年（2013年）的销售额才270万美元。由于过于悲惨的市场销售情况，Removab从2014年起已经不在市场上销售，2017年6月更是官宣永久撤市。 图2. Removab欧盟官宣撤市 Blincyto（blinatumomab）是首个通过BiTE平台获批的药物，2014年12通过FDA加速批准治疗成人费城染色体阴性复发或难治前体B细胞急性淋巴瘤白血病；2016年9月扩展至儿童；2017年2月基于III期临床研究（TOWER），加速批准变为完全批准并将适应症扩展至费城染色体阳性复发或难治前体B细胞急性淋巴瘤白血病；2018年3月通过FDA加速批准治疗首次或再次完全完全缓解后最小残留疾病（MRD）≥0.1%的前体B细胞急性淋巴瘤白血病。 图3. Blincyto销售额 上市之初，由于是罕见病，在美国适合治疗的患者大约每年1000人，虽然定出了17.8万美元/人的高价，但销售额非常不乐观。虽然适应症在不断拓宽，其销售额有一定增长，但目前还在温饱线上进行挣扎，随着其他适应症获批也许能够达到5亿美元销售额，但是离重磅还存在非常大的差距。同时面临诺华CAR-T疗法Kymriah的正面竞争（2018年销售额7600万美元，2019年1季度4500万美元）。 对于广为诟病的17.8万美元/人的高价，安进通过药物经济学评估（BLINCYTO Global Economic Model ，B-GEM）认为在此定价下Blincyto与化疗相比增加1个QALY（质量调整生命年）的成本增加低于18万美元，低于美国癌症治疗30万美元/QALY的阈值，因此认为该定价是合理的。 Hemlibra冲击10亿美元 Hemlibra（emicizumab）是第三个获批上市的双特异性抗体，也是第一个非肿瘤领域的双特异性抗体，但是毫无疑问是一个商业化成功的双特异性抗体。通过双亲和作用发挥酶催化反应的辅因子作用，模拟凝血因子Ⅷa，使凝血因子Ⅸa催化凝血因子X形成凝血因子Xa发挥止血作用。 图4. Hemlibra作用原理 2017年11月通过FDA优先审评批准治疗含Ⅷ因子抑制物的A型血友病的出血预防治疗（基于 HAVEN 1 和HAVEN 2临床研究），是20年来首个治疗该类型疾病的新药。2018年10月基于HAVEN 3 和HAVEN 4临床研究通过FDA优先审评扩大至所有类型A型血友病的出血预防治疗。2018年10月通过优先审评审批获NMPA批准上市，商品名舒友立乐（通用名：艾美赛珠单抗）。纳入Hemlibra临床研究的病例达到373人，是目前为止针对A型血友病最大规模的临床试验项目。 Hemlibra的临床结果极为优异，使用Hemlibra进行出血预防治疗可以大幅度降低年化出血事件，且0出血事件的患者比例显著增加。针对成人和青少年含Ⅷ因子抑制物的A型血友病患者，使用Hemlibra进行出血预防治疗的年化出血事件比旁路途径药物（Ⅶa因子或Feiba）降低79%，儿童患者更是降低98%；针对不含Ⅷ因子抑制物的A型血友病患者，使用Hemlibra进行出血预防治疗的年化出血事件比使用Ⅷ因子降低68%，比不进行出血预防治疗更是降低96%。Hemlibra采用皮下注射，且提供一周一次、两周一次以及四周一次三种方案，顺应性较凝血因子替代疗法显著提高，半衰期长且疗效更稳定。 由于Hemlibra第一个适应症（含Ⅷ因子抑制物的A型血友病的出血预防治疗）的患者仅占5%，新发患者极少且存量患者替换治疗缓慢，在2018年4季度之前销售额增长比较缓慢。2018年4季度不含Ⅷ因子抑制物的A型血友病的出血预防治疗获批，极大扩展了Hemlibra的适用人群，使得销售额出现连续两个季度环比翻倍增长，2019年1季度实现2.19亿瑞士法郎（瑞士法郎：美元≈1:1）销售额，2019年毫无悬念将超越10亿美元，小编估计在15亿美元左右。 图5. Hemlibra销售额 Hemlibra首年费用高达48.4万美元，后续费用为44.8万美元/年（1mg出厂价大约100美元）。虽然价格非常高昂，但通过药物经济学评估，使用Hemlibra进行出血预防治疗相比使用旁路途径药物或不进行预防治疗在QALY（质量调整生命年）增加的基础上使治疗费用大幅降低，也就是相对以往的治疗方案，Hemlibra治疗效果更好费用更低，即增加的治疗成本/QALY＜0。 图6. Hemlibra药物经济学评估 目前Hemlibra已经覆盖了75-80%的A型血友病患者。由于A型血友病市场按需止血治疗占比约1/3，出血预防治疗占比约2/3，因此Hemlibra的市场份额最高可达整个A型血友病市场的2/3，而A型血友病市场大约在80-90亿美元，因此Hemlibra的年销售额最高可达50-60亿美元。但长期来看Hemlibra面临“一针治愈”基因疗法的威胁，这可能也是罗氏斥巨资收购Spark的原因之一吧。 图7. Hemlibra覆盖人群 小编总结 Hemlibra虽然不是第一个双特异性抗体也不是大红大热吸金的肿瘤领域药物，但毫无疑问是第一个商业化成功的双特异性抗体。Hemlibra的成功在于能够从疾病的基本生物学原理出发，合理选择双抗靶点，通过大量的临床研究与现有疗法头对头比较证明了其具有显著的临床疗效优势和顺应性，通过药物经济学比较证明了其具有显著的治疗成本优势。 距第一个双抗上市也已经有十个年头了，终于苦尽甘来看到了双抗商业化成功的曙光，期待更多的双抗能够像Hemlibra一样，为患者带来疗效更好、成本更低、使用更方便的变革性治疗方案。 参考文献 1. Brinkmann U, Kontermann R E. The making of bispecific antibodies[C]//MAbs. Taylor & Francis, 2017, 9(2): 182-212. 2. Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I, et al. Emicizumab prophylaxis in patients who have hemophilia A without inhibitors[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(9): 811-822. 3. Oldenburg J, Mahlangu J N, Kim B, et al. Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(9): 809-818. 4. https://www./ |
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