【原】这一药品领域迎来研发热潮

 专栏作者/多肉君

 生物医药产业深度思考者。

5月7日，艾美赛珠单抗获批第二个适应症——不存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者成人和儿童患者的常规预防性治疗。

这一适应症的获批有望大幅拓宽艾美赛珠单抗的临床使用，销售额有望进一步攀升。但目前，艾美赛珠单抗国内售价依然居高不下，尤其是对于血友病患者而言，可谓“压力山大”，一定程度上限制了该药物的推广。

除了艾美赛珠单抗，博纳吐单抗也于2020年底在国内上市，本文通过分析两款双抗药物的市场表现，为双抗药物的研发提供参考。

艾美赛珠单抗——FX和FIX

艾美赛珠单抗（Hemlibra）是国内首个获批上市的双抗药物。2018年12月4日，Hemlibra获得NMPA批准，用于存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病成人和儿童患者的常规预防性治疗。

血友病是一种遗传性凝血障碍疾病，主要分为A、B两种类型。其中，A型血友病最为常见，约占全部血友病的80%~85%，大约每5000个新生男性婴儿中就有1例是血友病A患者。

A型血友病患者血浆中缺乏凝血因子Ⅷ，导致血管破裂后血液不易凝结，出血时间延长。在临床上，A型血友病主要采取凝血因子Ⅷ替代治疗，但是约15%-25%血友病A型患者经凝血因子Ⅷ替代治疗后，体内出现凝血因子Ⅷ抑制物，常规治疗无效，出血风险增加。

针对Ⅷ因子治疗无效的患者，艾美赛珠单抗为他们提供了新的治疗路径。

艾美赛珠单抗是一种重组人源化的IgG4双特异性单克隆抗体，通过桥接FIXa和FX，促进凝血酶的生成，恢复A型血友病患者的凝血过程，使FⅧ功能障碍或完全缺乏FⅧ的A型血友病患者的出血部位达到止血。

艾美赛珠单抗2018年在国内上市后，销售额并不乐观，一方面，艾美赛珠单抗获批的适应症为“存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病成人和儿童患者的常规预防性治疗”，该适应症适用范围较窄，临床上仅15%-25%血友病A型患者体内会出现凝血因子Ⅷ抑制物；另一方面，艾美赛珠单抗的价格高昂，治疗费用对血友病患者而言是巨大的障碍。

随着新适应症的获批，无论血友病患者体内是否存在凝血因子Ⅷ抑制物，均可以使用艾美赛珠单抗。鉴于此，艾美赛珠单抗的销量有望快速攀升。

对比美国市场，2018年4月，艾美赛珠单抗获批“不含Ⅷ因子抑制物的A型血友病预防治疗”适应症后，销售额出现快速提升，2020年Hemlibra全球销售额达21.9亿瑞士法郎，成为首个销售额进入全球TOP100的双特异性抗体药物。

Hemlibra全球销售额

数据来源：罗氏财报

博纳吐单抗——CD3×CD19

博纳吐单抗（Blincyto）是一款创新性的双特异性抗体，其一端可以与B细胞表面表达的CD19结合，另一端可以与T细胞表面表达的CD3结合。通过连接CD19恶性B淋巴细胞与CD3+T淋巴细胞，Blincyto可介导T细胞对肿瘤细胞的溶解。

博纳吐单抗结构

数据来源：安进

博纳吐单抗为基于安进的双特异性T细胞衔接系统（BiTE平台）研发的双抗药物。

BiTE是一种串联型的scFv，其优点主要是不含Fc结构，分子量较小，渗透性高，可以到达大分子抗体难以抵达的部位与抗原发生结合。但是缺点在于由于不存在Fc端介导的FcRN再循环机制，半衰期较短。Blincyto半衰期约为2小时，需要较为频繁的给药。

Blincyto价格高昂，限制了其使用范围。2014年，博纳吐单抗被FDA批准用于成人和儿童复发或难治性前体B细胞ALL患者。Blincyto于2018年获批微小残留病（MRD）阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病成人及儿童患者治疗。

从全球市场表现来看，Blincyto上市后，销售额快速提升，2020年销售额达3.79亿美元。作为一款创新型药物，与Hemlibra一样，Blincyto的售价同样高昂，在美国市场每两轮疗程的定价达17.8万美元，过高的定价同样限制了药物的广泛使用。

Blincyto全球销售额

数据来源：安进财报

在国内市场，2020年12月，NMPA附条件批准了Blincyto用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），百济神州拥有Blincyto在中国的权益。

国内制药企业CD3×CD19布局

在全球双抗研发方兴未艾的大背景下，国内也燃起了双抗药物研发的热潮，目前处于临床阶段的双抗药物已接近50个。

其中，康方生物的AK104（PD-1×CTLA-4）和康宁杰瑞的KN046（PD-1×CTLA-4）研发进展居前，均处于临床Ⅲ期。恒瑞医药的SHR-1701（PD-L1×TGF-β）、信达生物的IBI318（PD-1×PD-L1）等处于临床Ⅱ期。

而针对市场表现良好的CD3×CD19靶点（Blincyto），绿竹生物、健能隆、爱思迈等制药企业在此领域深耕细作。其中，绿竹生物的K193和健能隆的A319处于临床Ⅰ期，爱思迈和衍绎生物的双抗药物处于临床前阶段。

绿竹生物的K193是基于Fabite平台研发的双抗药物，2019年获得临床批件并进入Ⅰ期临床研究，适应症为复发性/难治性B细胞淋巴瘤。K193分子结构为Fab-ScFv结构形式，避免了单链抗体分子容易形成聚合导致活性下降的情况。

健能隆的A319是基于ITabTM平台设计产生的靶向肿瘤相关抗原（TAA）CD19，并通过CD3激活人T细胞的双特异性抗体分子。2018年11月，A319获NMPA批准临床试验，适应症为B细胞白血病和B细胞淋巴瘤，目前处于Ⅰ期临床。

爱思迈的EX102是基于四链双特异性抗体平台ExMab®的一款双抗药物，可同时靶向B细胞表面CD19和T细胞表面的CD3，适应症为费城染色体阴性和阳性的复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病，目前处于临床前阶段。

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