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大家好，这周介绍的是NCB上的文章Mitochondrial metabolism promotes adaptation to proteotoxic stress，通讯作者是来自Broad Institute of Harvard and MIT 的Peter Tsvetkov和来自哈佛的的Todd R. Golub，Todd Golub课题组研究方向是利用基因组学方法研究癌症生物学和癌症医学。 癌细胞往往对蛋白质质量控制系统具有很强的依赖性，靠他们来清除由于癌细胞的快速繁殖而带来的胞内蛋白毒性压力。在这些细胞中，蛋白质合成速率远远超过蛋白酶体降解能力，这种情况下一旦蛋白酶体降解体系失活，那么癌细胞就会很容易被杀死，所以蛋白酶体抑制剂能有效杀死癌细胞。但是同时，体内癌细胞也会迅速地适应并抵抗抑制剂，所以在体内，癌细胞很大程度上会抵抗蛋白酶体抑制剂。所以它们在临床一线治疗上仅仅用于B细胞多发性骨髓瘤上。具体的产生抗性的机理也并不是很清楚。 最近有研究发现新的机理，即在癌细胞模型和酵母中，对蛋白酶体调节复合物的19S亚基部分下调会导致蛋白酶体抑制剂的耐药性。作者将这种蛋白酶体抑制剂抗性状态称为LO19S状态。并且在多发性骨髓瘤病人中，那些对蛋白酶体抑制剂产生耐药性的个体都发现19S下调。这说明在癌症中Lo19S状态是一种频繁、自然发生的机制，帮助肿瘤细胞抵抗蛋白酶体抑制毒性作用。 本文作者通过对各种癌细胞系、小鼠异种移植瘤和患者来源的肿瘤样本分析，发现蛋白酶体抑制剂敏感性与线粒体代谢之间存在关联。通过构建Lo19S状态，同时通过改变碳源诱导细胞对线粒体代谢的依赖(Hi-Mito状态)，进一步研究发现当细胞被迫使用氧化磷酸化供能而不是糖酵解时，它们变得对蛋白酶体抑制剂更加具有抗性。然而，这种状态下线粒体造成了一个独特的弱点：那就是对小分子化合物伊利司莫（elesclomol）的敏感性。伊利司莫会诱导一种独特形式的铜依赖性细胞死亡。 全基因组CRISPR-CAS9筛选发现一个单基因，即编码线粒体还原酶FDX1，可以挽救伊利司莫诱导的细胞死亡。酶功能分析和基于核磁共振的分析进一步显示FDX1是伊利司莫的直接靶点。 本文的研究发现了当线粒体代谢依赖时，会促进癌细胞对蛋白酶体抑制剂的抵抗。同时本文作者指出了蛋白质合成和细胞代谢之间的联系，即代谢的改变会影响细胞应对蛋白酶体功能变化的能力，同时对蛋白酶体功能的干扰可以导致细胞能量代谢的转变。这种反馈回路可能源于蛋白质的合成和分解的能量平衡。 总之，作者解释了细胞适应蛋白质毒性压力的基本机制，并提出缓解抵抗蛋白酶体抑制剂的策略。 作者：ZYL |
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