本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2017年12期1300-1303页作者：陈曦，徐丛剑
作者单位：复旦大学附属妇产科医院，上海200011
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子宫内膜异位症（EMs）是育龄妇女最常见的疾病之一。该病有多种临床表现，近年来发病率占育龄妇女的15%，有明显升高的趋势。EMs虽然在组织学上属于良性病变，但却具有增生、浸润、转移及复发等恶性行为，并且有一定比例发生组织学改变，转变为癌瘤。1925年，Sampson首次报道恶性肿瘤与异位子宫内膜并存于同一病变，认为EMs可以发生恶变。目前研究认为，EMs的恶变率约为0.7%~1%，其中80%发生在卵巢，而直肠阴道隔、结肠等部位的病变较为罕见。EMs的恶变病例中，上皮性恶性肿瘤约占90%，其中卵巢透明细胞癌和子宫内膜样癌约占全部病例的76%。尽管国内外学者已对该病进行了诸多研究，但EMs恶变的病因仍不清楚，本文对其研究进展进行综述。
1.1 雌激素及肥胖 肥胖及长期大量应用雌激素是EMs恶变的危险因素，而卵巢外内膜异位病灶的恶变尤其与单纯应用雌激素治疗的关系密切。研究表明，EMs患者腹腔的巨噬细胞数量增多、活性增强，而高水平雌激素可通过巨噬细胞促进异位内膜在腹腔内种植和生长，甚至促使其发生恶变。所以，缺少孕激素拮抗的雌激素治疗可能会促使异位内膜的恶变。绝经后的EMs患者或合并肥胖的EMs患者单纯应用雌激素治疗更增加了EMs恶变的风险。因此学者认为，根治术也可能导致EMs恶变，因为如治疗不彻底，体内可能存在残余的异位内膜细胞，而根治术后通常选择无孕激素拮抗的雌激素替代治疗，由此可能增加异位内膜恶变的概率。
1.2 病程长 病程长也是EMs恶变的高危因素之一。EMs病程越长，恶变发生率越高，约1/3的EMs恶变患者有明确的EMs病史。瑞典国家癌症中心对20686例EMs患者（平均年龄38.8岁）进行随访，结果显示：在随访的1~2年内发生1例EMs恶变，随访3~4年出现3例恶变，随访5~9年恶变病例数升至10例，超过10年时达15例，而患者平均发生恶变的年龄为52.3岁。另外，初潮早、月经周期短、绝经晚也会增加排卵的次数，受损上皮恶变概率增加，而且上述因素可提高EMs的发生率，进而也增加了EMs恶变的概率。
1.3 环境因素影响 二噁英是一类属于多卤芳香族碳氢化合物家族，主要来源于焚化、再生资源的利用及除草剂和防腐剂等化学制品的生产。目前已发现17种二噁英类化合物可危及人类健康，其中2，3，7，8-四氯二苯对二噁英（TCDD或Dioxin）毒性最大且最常见。二噁英主要通过芳香烃受体（AHR）介导来发挥作用，两者与AHR核异位体蛋白（ARNT）结合进入细胞核内，作用于靶基因。CYP1A1 是至今研究最多的AHR 靶基因，它是异生物素代谢机制中的关键解毒酶，在二噁英类化合物代谢中发挥重要作用，能够激活多种致癌物。此外二噁英参与雌激素的代谢，而EMs又是雌激素依赖性疾病，故推测二噁英可能通过调节该基因并影响雌激素代谢来参与EMs 发病。有研究分别测定人正常子宫内膜及异位子宫内膜组织的CYP1A1 、CYP1A2 及CYP1B1表达，发现异位子宫内膜组织的CYP1A1表达明显升高。
1.4 药物作用 达那唑是临床上治疗EMs较为有效的药物之一，它是一种合成的17α乙炔睾丸酮的衍生物，能够抑制下丘脑、垂体及卵巢的功能，使机体处于低雌激素状态，诱导异位内膜萎缩；同时作为一种雄激素类似物，可直接作用于内膜细胞。体外实验发现，达那唑能抑制在位内膜和异位内膜的生长，加速异位子宫内膜细胞的凋亡；达那唑与雄激素受体以及性激素结合球蛋白结合，可以增加3倍游离睾酮的水平，而患者出现高雄激素症状是其副反应之一。此外，雄激素过剩与卵巢癌的发生、发展具有密切关系。Cottreau等报道，应用达那唑治疗EMs后，其发展为卵巢癌的危险性提高3.2倍。
2.1 基因突变
2.1.1 磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）突变 PTEN作为许多恶性肿瘤的抑癌基因，定位于染色体10q23.3，全长200 kb，在胞质、核膜和核内都有表达。它在PI-3激酶通路中起负性调节作用，兼具蛋白磷酸酶活性和脂质磷酸酶活性。PTEN在细胞增殖周期中，主要参与细胞周期的调控，可抑制细胞过度增殖和促进细胞凋亡。如果EMs中缺失PTEN，其促凋亡的能力将减弱，使细胞增生和凋亡失衡，可使EMs细胞出现如种植、生长、浸润以及高复发性等恶性生物学行为。正常子宫内膜不存在PTEN突变，PTEN基因缺失是卵巢子宫内膜癌的早期事件，在与卵巢相关的子宫内膜异位病灶中，也存在PTEN的突变。PTEN基因突变的发生率在预后较好的低期别卵巢子宫内膜样癌中高于其他类型的卵巢癌，但低于子宫内膜癌。
2.1.2 β连环蛋白编码基因（CTNNB1）突变 CTNNB1为编码β-caten的基因，位于3p22，全长23.2 kb，共有16个外显子，第3外显子含有编码丝氨酸和苏氨酸位点的序列。β-环连蛋白是一种细胞粘附分子，属于Ⅱ型钙粘素，在细胞表面介导细胞间互相粘附过程；当与这些蛋白质结合时，β-caten迅速将其他组件进行复杂的磷酸化。在细胞核中，CTNNB1与各种转录因子结合，调节靶基因的转录活性，是WNT（wingless/int）信号传导途径正向调节的重要效应物。WNT/β-caten参与大量细胞正常活动，包括胚胎发育及成人内稳态，抑制此通路可致肿瘤的发生。β-caten蛋白异常表达在卵巢子宫内膜样腺癌中相当普遍，对原发浆液性癌的研究也表明，高分化癌的发生与β-caten异常表达的关系较低分化癌更为密切。
2.1.3 肝细胞核因子-1β（HNF-1 β）的过度表达 肝细胞核因子是一种转录因子，在不同组织类型中调控组织特异性基因的表达。微阵列分析提示HNF-1 β在卵巢透明细胞癌中起重要作用。有研究表明，通过RNA干扰降低HNF-1β的表达，可诱发卵巢透明细胞癌细胞株的细胞凋亡，提示HNF-1β是卵巢卵巢透明细胞癌存活的基本条件，或许与直接或间接调节未知的有关细胞凋亡的靶基因有关。HNF-1β的过度表达可能使子宫内膜异位上皮获得抵抗细胞凋亡的能力，继而发展为肿瘤。有研究发现在不典型EMs、良性卵巢子宫内膜异位囊肿以及EMs相关的卵巢癌中均存在HNF-1β表达。Fujiwara等检测了30例透明细胞瘤（26例恶变，3例交界性，1例良性）以及40例子宫内膜异位囊肿，证实卵巢透明细胞癌细胞系的变异源于卵巢子宫内膜异位症，30例（包括交界性及良性）透明细胞肿瘤的免疫组化均表达HNF-1β，而其他类型的卵巢上皮肿瘤（内膜样、浆液性、黏液性以及brenner瘤）几乎没有HNF-1β表达。
2.1.4 ARID1A基因突变 ARID1A基因编码富含AT结合域蛋白（ARID1A），也称为脑蛋白120、SMARCF1、p270、 BRG1相关因子250a，是15种含有特征性100氨基酸的ARID结合域蛋白，以一系列非特定方式与DNA结合。ARID1亚型包括ARID1A和ARID1B，两者是SWI/SNF染色体重塑复合体的亚单位。染色质重塑复合物的分子基因型改变是癌症发病的一个新机制。SWI/SNF是一种ATP依赖的染色质重塑复合物，能利用ATP水解后的能量重塑DNA-组蛋白结构，改变核小体的组成，继而调控转录并在基因表达的调节中起重要作用。这种复合物的多种亚基共同影响DNA复制、损伤修复及转录。ARID1A正是通过这个复合物发挥肿瘤抑制因子的作用。ARID1A位于1p36.11，最初在细胞核表达。它的表达依赖于细胞周期，在G0/G1期的表达高于S及G2/M期。ARID1A编码两个蛋白质亚型（2285和2086氨基酸），但没有阐明两亚型蛋白质功能区别的明确的研究理论。有研究表明，ARID1A是通过赖氨酸乙酰化以及丝/苏磷酸化后转化修饰。尽管ARID1A作为SWI/SNF复合体的一部分所发挥的作用已被充分研究，但是ARID1A与一些其他的蛋白质（比如ARID1A与p53、SMAD3）及激素受体（糖皮质激素受体）间的相互作用尚未明确。由于其生物学作用存在广泛的相互影响性，并且依赖于不同的细胞型，所以关于ARID1A突变的功能效应的报道尚少。其他ATP依赖的SWI/SNF染色体重塑体的成分，比如SMARCB1，已在发生多种突变的癌症中被发现。SWI/SNF复合物的不同成分的突变频率在不同癌症中有明显差异。
研究表明，肿瘤中频繁缺失ARID1A蛋白，其缺失与多种癌症（包括结肠癌、胃癌、乳腺癌等）的发生密切相关；在3000多个肿瘤样本中检测到ARID1A完全缺失率为7%。
多项研究表明，ARID1A是一个潜在的抑癌基因，其在肿瘤中缺失的机制与突变有关。卵巢透明细胞癌（OCCC）中发现ARID1A的高频率突变。研究发现，OCCC的ARID1A突变率为46%～57%，在卵巢子宫内膜样癌（ENOC）中为 30%。ARID1A基因突变在不同的肿瘤中呈均匀分布。已发现大多数突变是截断突变（无义或框架移位）且在免疫组化结果中显示与ARID1A蛋白表达的缺乏具有很强的关联。37例OCCC中的27例以及10例ENOC中的5例样本存在ARID1A突变，在免疫组化中显示缺乏蛋白的表达。
多重研究证实，OCCC和ENOC均有高比例ARID1A蛋白表达缺失，故ARID1A突变被认为是在EMs相关的OCCC及ENOC中主要改变的基因之一。Winarto等发现，氧化应激抑制ARID1A的表达。
已经证实，与邻近的OCCC组织相比较，在非典型子宫内膜异位病灶中发现的ARID1A突变与雌激素受体的表达同时存在，HNF-1β为阴性，提示了ARID1A的突变是EMs相关卵巢癌的早期病理事件。在同一患者中发现，远处的非不典型EMs病灶中存在ARID1A 表达，这与肿瘤毗邻的不典型EMs形成对比。这个结论支持了认为ARID1A是肿瘤抑制因子的理论，在癌前病变的进展中发现ARID1A的表达缺失。然而，在EMs中ARID1A发生于病理的哪一个时期仍存有争议，有人认为其只发生在非典型EMs中，也有学者提出其以低频的方式发生在非不典型EMs中或者发生于由非不典型向不典型转变时期。到目前为止，仍然缺乏在非癌相关的EMs中对AIRD1A的测序研究。可能由于预计到ARID1A在EMs中的突变率较低（由其发展为卵巢癌的比例约为1.5%）并且ARID1A的测序是一个技术挑战，其基因容量大并且突变呈随机分布。然而不同研究的免疫组化得出的数据显示，在非不典型EMs中发现极少ARID1A突变，特别是在卵巢内膜异位囊液中，也存在于子宫内膜癌中。
2.2 信号传导通路异常 最近的研究主要集中于GPR30介导的信号传导通路异常。GPR30为膜性雌激素受体，是新型雌激素敏感受体G蛋白偶联雌激素受体，调节17β-雌二醇的非基因效应，广泛表达于癌细胞株和乳腺。子宫内膜癌等原发恶性肿瘤，可通过上皮生长因子受体方式激活ERK/MAPK信号传导途径及PI3K/Akt信号传导途径，导致各种癌细胞株增殖、抗凋亡、侵袭、转移。Dong等发现，GPR30异常表达与卵巢EMs恶变、侵袭、转移相关，其表达水平的检测也将会有利于卵巢癌诊断与治疗。
2.3 微环境异常 铁相关复合物包括总铁、含铁血红蛋白以及自由铁成为研究对象。有报道EMs囊肿中的高铁环境易致癌变，认为反复出血导致囊液中铁升高，诱发氧化应激可以导致EMs恶变。Yamaguchi等研究了21例EMs囊肿和11例非EMs囊肿，结果显示，EMs囊肿中亚铁血红蛋白和游离铁的浓度显著高于非EMs囊肿，同时观察到其他与应激相关的因子如乳酸脱氢酶、脂质过氧化物酶以及8-羟基2-脱氧鸟苷的浓度也明显增高。亚铁血红蛋白和游离铁做为一种助氧剂，可诱导活性氧的生成，当其累积超过细胞抗氧化防御系统时，过多的活性氧就会导致氧化应激相关的损害，这种损害主要是通过促进DNA甲基化、激活抗凋亡通路及应激信号通路的异常表达参与肿瘤的发生和发展。
2.4 微小RNA-191（miR-191）异常表达 近来的研究发现，miRNA在卵巢肿瘤的发生发展中起到重要作用，它是一组保守且非编码RNA，可调节或抑制目标mRNA，在卵巢恶性肿瘤中可过表达或表达下降，或许可以成为早期诊断及治疗方法的新途径。miR-191则是其中的一员，具备miRNA的共同作用。组织抑制金属蛋白酶（TIMP）是一种凋亡蛋白，其表达与细胞生长及侵袭呈负相关；已有研究证实，结肠癌中TIMP是miR-191的直接靶目标。在EMs由正常至恶变的过程中也观察到TIMP表达的下降。
EMs恶变的发生病变部位大多为卵巢，一方面深部EMs的发生率较低，发生恶变的报道有限；另一方面可能与卵巢接受特定激素的调控有关。目前对于EMs恶变的确切发病机制还不是很清楚，还需要大量更加深入的研究，来得到更多，更加充分的证据，为临床早期发现、早期诊断、早期干预、靶向治疗奠定基础。（参考文献略）
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