【综述】全球儿童脓毒症流行病学及病原学研究进展

本文刊于：中华儿科杂志,2019,57(5): 380-383

作者：陈雪婷 钱素云

单位：国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院

摘要

儿童脓毒症在全球有较高的发病率，是儿童重病监护病房（PICU）的主要疾病之一，病死率高，严重威胁患儿健康。目前全球脓毒症的发病率均呈上升趋势，发展中国家发病率及PICU患病率均高于发达国家；随着医学技术的发展以及人们对脓毒症认识的提升，脓毒症的病死率在发达国家有下降趋势。细菌为脓毒症的主要病原体，致病菌检出率较低及耐药菌比例升高是治疗中面临的主要难题。

脓毒症是一种高发病率及病死率的感染性疾病，是导致儿童死亡的主要原因之一。全球范围内每年大约有300万新生儿及120万儿童被诊断脓毒症^[1]。2010年760万<5岁的死亡儿童中64%死于重症感染导致的脓毒症或脓毒性休克^[2,3]。美国一项调查指出2005年严重脓毒症住院患儿的总费用为48亿美元，占同期住院总费用的16%，经济负担巨大^[4]。因此了解儿童脓毒症的流行病学特点对识别高危人群，制定诊断及治疗策略，优化医疗资源配置至关重要。现对近年儿童脓毒症全球流行病学及病原学特点及变化趋势进行综述，并对产生变化的原因进行分析。

一、流行病学现状

1．发病率及儿童重病监护病房（pediatric intensive care unit，PICU）患病率：

早期由于缺乏脓毒症的诊断标准，无法对各国脓毒症流行病学的差异进行比较。但随着2005年世界脓毒症共识会议对脓毒症诊断标准的规范化，近15年多个国家和地区开展了脓毒症的流行病学调查。目前脓毒症流行病学调查中的病例筛选多为直接应用ICD-9-CM严重脓毒症编码，ICD-9-CM相关感染编码联合脏器功能不全编码（改良Angus法），直接应用2005年世界脓毒症共识会议对脓毒症的定义或临床诊断^[5,6]。

近年来脓毒症的发病率呈上升趋势，且以新生儿至学龄前期儿童为主。一项美国儿童严重脓毒症的人口发病率调查指出，1995至2005年美国人口发病率由56/100 000上升至89/100 000^[4]。Balamuth等^[5]分别使用ICD-9-CM严重脓毒症编码及改良Angus法对2004至2012年严重脓毒症的发病率进行统计发现，无论使用哪种筛选方法，发病率均呈上升趋势。原因之一是新生儿科医疗技术的提升使极低出生体重儿存活率提高，导致此类患儿后期出现脓毒症的机会明显提升，另一原因是临床医生对此类疾病的诊断越发警惕，治疗更加积极，故不能除外临床工作中因过度诊断导致的发病率提升。

由于研究的方法学、研究对象及研究范围的不同，不同国家脓毒症的发病率差异很大。发展中国家脓毒症的人口发病率和PICU患病率明显高于发达国家及中高收入国家平均水平。

一项对1979至2016年全球16个中高收入国家的大型系统回顾及Meta分析得出，脓毒症的发病率为4.8/100 000，严重脓毒症的发病率为2.2/100 000^[1]。美国^[7]、瑞士^[8]、澳大利亚及新西兰^[3]、西班牙^[9]报道脓毒症的发病率分别为72/100 000、25.1/100 000、0.09/100 000、5.6/100 000。中国一项研究显示脓毒症的发病率为181/100 000^[10]。目前关于发展中国家脓毒症流行病学的报道较少，但Kissoon和Carapetis^[11]指出由于卫生环境及医疗条件的限制，发展中国家脓毒症的发病率要明显高于发达国家。另一项针对全球26个国家128家PICU的大型横断面研究——SPROUT研究^[12]报道全球PICU严重脓毒症的患病率为8.2%。不同国家重症监护室（intensive care unit，ICU）或PICU严重脓毒症的患病率分别为：澳大利亚及新西兰2.1%^[3]、日本1.4%^[13]、中国10.3%^[14]、南美25.9%^[15]、哥伦比亚25%^[16]。

脓毒症的发病率及患病率受社会经济因素、人口教育因素、医疗环境因素及其他未知因素的影响^[11]。发展中国家卫生机构不足，对医疗保健的投入相对较少，缺乏健康宣教，预防接种不够普及，使很多患者错过了早期诊治的时机；医务人员技能不足导致治疗过程中易并发其他感染及合并症；发展中国家缺乏对医疗部门的监管，以及医务人员的外流等都是导致脓毒症发病率及患病率增高的原因。虽然社会经济因素是影响脓毒症发生的重要因素之一，但即便同为发达国家，其发病率之间仍有很大差异，仍存在其他影响脓毒症发病的未知因素^[6]。

2．病死率及预后：

脓毒症是PICU常见和导致死亡的主要疾病，PICU脓毒症的病死率为5%~25%^{[3,4,5,9,14,17,18]}。SPROUT研究得出严重脓毒症的PICU病死率高达25%，虽然不同地区之间的病死率差异很大：北美洲21%、欧洲29%、澳大利亚及新西兰32%、亚洲40%、南美洲11%、非洲40%，但就治疗结果而言，发达国家和发展中国家的病死率差异无统计学意义^[12]。

儿童脓毒症病情进展快，短期病死率高，大多数死亡发生于入院3~7 d内。美国的多项研究均指出：严重脓毒症及脓毒性休克的患儿中25%~55%于入院24 h内死亡，35%~65%于入院3 d内死亡，49%~76%于入院7 d内死亡^[19,20]。Wang等^[10]对中国PICU脓毒症的病死率进行调查得出71.7%的死亡发生于进入PICU3 d内，明显高于美国同时段比例，表明发展中国家的高病死率可能与欠缺对脓毒症的识别和规范化治疗相关。

无论是早期美国重症医学会提出的脓毒症治疗指南，还是之后推广的拯救脓毒症运动，脓毒症与感染性休克治疗国际指南及一些全球范围内的对照试验均指出目标治疗及标准化治疗可以改善脓毒症的预后^[21]。近20年发达国家脓毒症的病死率确实呈下降趋势^[3,4,5]，但美国、西班牙、澳大利亚及新西兰的研究者对指南更新前后脓毒症的病死率进行对比发现，虽然指南的更新可以显著降低成人脓毒症的病死率，但对于儿童而言，指南的更新与病死率的下降无关或仅有短暂的相关性。Ruth等^[18]及Balamuth等^[5]认为脓毒症病死率的下降虽然得力于对临床指南的准确执行，但随着近年来脓毒症诊断编码的扩大及PICU床位的扩增，收治相对轻症的患者数量较前增多，使得整体病死率下降。除此之外，尽管重症肺炎链球菌感染仅占严重脓毒症患者的一小部分，但接种7价肺炎链球菌疫苗的确能有效降低此类脓毒症的病死率^[4]。虽然脓毒症病死率的下降值得欣慰，但与此同时合并基础疾病、合并症、多脏器功能衰竭的概率及呼吸机的使用率未见改变甚至较前升高。

除近期病死率高外，远期病死率也是脓毒症的主要预后指标。研究显示无基础病的患儿1年病死率为16%，合并基础疾病的患儿病死率升高至54%^[19]。即使存活患儿其生存质量也不容乐观^[20,21]。欧洲的一项研究发现：在所有存活患儿中有31%合并残疾，其中24%的患儿既往无任何疾病^[22]。除此之外，SPROUT研究中也表明有17%的存活患儿日后出现了至少一种残疾^[12]。

二、病原学特点

1．病原学种类：

细菌为脓毒症最常见的病原体，呼吸道为最常见的感染途径^[23]。SPROUT研究对纳入的6 925例患儿的病原学种类进行了分析，其中细菌占55.1%（革兰阴性菌27.9%；革兰阳性菌26.5%；厌氧菌0.2%；其他类细菌0.5%），真菌占13.4%，病毒占21%，寄生虫占0.5%^[12]。革兰阳性菌主要为金黄色葡萄球菌、链球菌属（肺炎链球菌及B族链球菌）、脑膜炎奈瑟菌；革兰阴性菌主要为大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌及铜绿假单胞菌^[14,15]。

由于研究范围及研究对象的纳入标准不同，不同研究对脓毒症致病菌种类的统计结果并不一致。以医院为研究范围进行的流行病学调查得出革兰阳性菌为脓毒症主要致病菌^[4,8]。但是多项针对PICU的研究却显示革兰阴性菌及革兰阳性菌感染的比例大致相同^[12,15,16]。由于PICU内发生血管内相关血流感染（central line-associated bloodstream infection，CLABSI）的机会高，并且CLABSI以大肠埃希菌^[8]、肺炎克雷伯杆菌及鲍曼不动杆菌^[24]等革兰阴性菌的感染最为常见，从而导致PICU内革兰阴性菌的占比提高。

即使均以PICU为研究范围，研究群体的纳入标准不同也会导致病原种类的统计差异。南美^[15]、哥伦比亚^[16]、非洲^[24]及中国^[14]均对PICU的病原学进行了分析，指出革兰阴性菌为脓毒症主要致病菌，与SPROUT研究结果不一致。这是因为上述4项调查的研究对象均不包括新生儿，而SPROUT研究却涵盖了新生儿至18岁的全部儿童。新生儿免疫功能建立不完善，易于发生重症感染，且随着近年来极低出生体重儿存活率的提升，新生儿脓毒症的比例明显提高，有报道新生儿占全部严重脓毒症患儿的51.2%^[4]。除CLABSI外新生儿脓毒症的感染途径主要为原发血流感染，主要致病菌为革兰阳性菌^[8]。SPROUT研究中革兰阳性菌感染比例的提升可能与其纳入了新生儿脓毒症患者的数据有关。

发展中国家脓毒症的病原多以革兰阴性菌为主，而发达国家则以革兰阳性菌为主。近期分别在非洲及瑞士进行了两项血流感染的病原学调查，纳入人群及研究范围大致相似，结果显示非洲主要的病原种类为革兰阴性菌，占全部的60.2%^[24]，瑞士为革兰阳性菌，占全部的72%^[8]。发展中国家卫生环境、医疗水平、预防接种的欠缺使得合并基础疾病及免疫缺陷的患儿比例高于发达国家^[24]，相比于无基础疾病的患儿，此类儿童更易合并革兰阴性菌感染^[8]，故发展中国家发生革兰阴性菌感染相关脓毒症的比例要高于发达国家。

院内感染导致的脓毒症主要感染途径为血流感染（45%），其次为下呼吸道感染（22%）及消化道感染（8%），多见于PICU及新生儿ICU，不同地区院内感染的主要病原菌不同，欧洲^[25]、法国^[26]、瑞士^[27]的病原学调查均以肠杆菌、凝固酶阴性的葡萄球菌最为常见，墨西哥则以肺炎克雷伯杆菌最为常见^[28]。

病毒作为引发脓毒症的主要病原体之一，近年来也越发受到关注。最常见的感染途径为呼吸道（40%）及血流（20%）^[29]。SPROUT研究显示最常见的病毒为鼻病毒、呼吸道合胞病毒及腺病毒^[12]。澳大利亚及新西兰的研究发现除上述病毒外，巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒及流感病毒常见^[3]。某些病毒感染有区域特征。对印度尼西亚、泰国、越南这3个南亚国家调查显示，登革热病毒最常见，其次为鼻病毒、流感病毒及轮状病毒^[30]。

2．病原学检出率：

尽管国内外脓毒症治疗指南反复强调病原学检查的重要性，但检出率并不尽如人意。美国Hartman等^[4]研究发现病原学检查的阳性率不足40%。Jaramillo-Bustamante等^[16]进行的前瞻性研究也同样显示：使用微生物技术（革兰染色、培养法）或免疫反应（聚合酶链抗原反应、鉴定抗原或抗体法）对1、2和3种微生物的检出率仅为48.5%、16.6%和4.8%。中国上海^[31]和北京^[14]分别进行的儿童脓毒症流行病学调查中发现，病原检测率分别为85.0%和83.7%，而检出率为23.5%和82.8%。提示我国除应提高检测率以外，还应开展和提高检测技术，提高检测阳性率。

3．耐药情况：

近年来耐药菌感染呈上升趋势，特别是发展中国家致病菌的耐药率不容乐观。Le等^[32]对资源有限地区脓毒症患儿革兰阴性菌的耐药率进行了一项系统回顾，该回顾纳入了低中收入国家的30项研究，包含71 326例患儿，发现新生儿肺炎克雷伯杆菌感染对氨苄西林及头孢菌素的耐药率在亚洲分别高达94%和84%，在非洲高达100%和50%；除此之外，多重耐药菌（对氨苄西林、氯霉素和复方新诺明耐药）在亚洲及非洲的占比分别为30%和25%。一项针对非洲血培养阳性患儿的研究同样发现耐药率不容乐观，院内及院外感染的耐药菌比例分别达70%和25%^[24]。立陶宛报道脓毒症患儿中有13%的葡萄球菌感染对万古霉素耐药，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌占37%，62%均来自院内感染，脑膜炎双球菌对青霉素的敏感率仅为9%^[33]。