|
医学前沿传播者 Connecting Doctors & Sharing Better iCardioOncology ▼ 临床资料 男性患者，61岁 2016年8月患者行胃镜检查（2016年8月16日）病理诊断：胃底贲门低分化腺癌。因局部分期较晚，无法行根治性切除，胃肠外科建议行术前新辅助治疗。但患者拒绝化疗，自服中药治疗。2016年9月22日因腹胀再次来院，患者病情进展，出现大量腹水及多发骨转移，一般状态较差，且存在肝功损伤，无法耐受化疗。故予阿帕替尼（850mg/天）靶向治疗。靶向治疗前心电图正常（图1）。靶向治疗期间患者自觉腹胀好转。2016年10月4日患者诉胸闷心悸，急查心肌酶正常，心电图示心率120次/分，未见心梗征象（图2），血压波动在98-112/68-76mmHg之间，考虑胸闷气短与大量腹水有关，予阿替洛尔控制心室率治疗后症状缓解。2016年10月7日，患者突发胸闷气短，急查心肌酶未见异常，心电图示窦性心动过速，S-T段改变，不完全右束支传导阻滞（图3、图4），予硝酸甘油舌下含服胸闷气短略缓解。2016年10月8日请心内科会诊结合心肌酶及心电图检查，认为STEMI诊断依据不足，建议完善D-二聚体、BNP、血气分析化验及经皮超声心动图检查，同时需警惕肺栓塞可能。遂完善相关检查发现D-二聚体、BNP、血气分析出现异常（表1), 经皮超声心动图发现右心系统增大，中度肺高压。急查肺动脉CT成像发现双肺动脉及其分支血栓形成（图5）。下肢彩超见左下肢深静脉血栓形成。予肝素持续泵入抗凝同时暂停阿帕替尼治疗。血管外科会诊建议行静脉滤网植入术，家属拒绝。经积极抗凝治疗患者D二聚体一度下降，BNP恢复正常，胸闷气短缓解。监测APTT，待APTT稳定后2016年10月12日改为低分子肝素抗凝，更换低分子肝素抗凝后D二聚体再次升高。2016年10月21复查血常规提示血小板明显降低（较2016年10月17日）（表1），随后出现呼吸困难，下肢瘀斑，右侧肢体抽搐等症状。另外，暂停靶向治疗后，原发病迅速进展。2016年10月23日，患者出现循环、呼吸衰竭，抢救无效，临床死亡。 既往史：2015年6月曾患心肌梗死，于我院行CAG/PCI术，LAD7#植入一枚EXCEL3.0×24mm支架，术后长期口服阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀钙片、琥珀酸美托洛尔等冠心病二级预防药物。否认糖尿病、高血压病史、脂代谢紊乱病史。 个人史：吸烟史40年，每天10支。 家族史：有高血压家族史。 入院查体：T36.5℃，P100次/分，R18次/分，Bp120/80mmHg，慢性病容，平车推入病房，体型消瘦，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，腹膨隆，移动性浊音阳性，肝脾肋下未触及，双下肢不肿。 辅助检查： 讨 论 肿瘤患者发生血栓性事件的风险极高，统计显示，在静脉血栓患者中，约有20-30%为肿瘤患者[1]。并且肿瘤合并血栓形成的患者预后极差[2]。Armand Trousseau最早提出，许多不明原因的游走性血栓性静脉炎的发生是实体肿瘤的预警信号，许多肿瘤以血栓形成为首发症状[3]，这一规律在腺癌患者中尤为突出。另一方面有远处转移的晚期腺癌患者，当存在高龄、肥胖、长期卧床、既往发生过血栓事件、合并心功能不全，血栓事件家族史等危险因素时更易在抗肿瘤治疗过程中出现血栓性疾病[4]。随着研究的进展，Trousseau’s综合征的概念更加广泛，任何病理类型的肿瘤患者在病程中发生的游走性静脉炎、动静脉血栓形成、无菌性心内膜炎以及弥漫性血管内凝血均统称为Trousseau’s综合征。胃癌是常见的合并Trousseau’s综合征的肿瘤之一，一项针对2085名亚洲胃癌患者的前瞻性研究显示，约3.8%的患者在初诊2年内罹患血栓性疾病[5]。 目前许多观点认为，Trousseau’s综合征的发生与肿瘤释放细胞因子激活凝血和纤溶系统以及肿瘤细胞释放的炎症因子损伤血管内皮等因素相关。一项前瞻性研究显示：肿瘤患者血浆中微粒体相关组织因子（Microparticle-associated tissue factor MP-TF）活性升高会增加血栓性事件发生的几率。同时MP-TF还与肿瘤转移发生率升高有关，直接影响患者的生存时间[6]。目前对肿瘤患者发生血栓事件的机制仍在研究中，肿瘤释放的细胞因子并不是肿瘤患者高凝状态形成的唯一因素。 另外，除肿瘤自身因素诱发纤溶亢进外，抗肿瘤药物也会促进血栓事件的发生。阿帕替尼是血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的小分子抑制剂，在晚期胃癌中表现出良好的治疗效果。肿瘤血管生成是肿瘤进展和远处转移的关键步骤，血管内皮生长因子（VEGF）在这一过程中起到重要作用，血管内皮生长因子受体是一种络氨酸激酶受体，是调控肿瘤血管生成的关键。使用VEGFR抑制剂阿帕替尼治疗能够显著延长晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤患者的中位生存时间和无进展生存时间。最常见的不良反应包括3到4级的手足综合征，高血压和蛋白尿，个别病例可出现血小板减少及凝血功能异常[7]。 本例患者诊断为晚期胃癌，既往心肌梗死病史，有长期吸烟史，长期卧床等危险因素，属于发生Trousseau’s综合征的高危人群。入院时血小板计数及D-二聚体明显升高，患者处于高凝状态，因无明显胸闷气短、胸痛症状，体格检查双下肢不肿，未能引起临床医生的足够重视。使用阿帕替尼抗肿瘤治疗可能在一定程度上参与凝血功能异常的产生。后续治疗过程中患者迅速出现胸痛症状，D二聚体、BNP急剧升高，心电图的动态演变及经皮超声心动图检查均提示发生肺栓塞的可能，肺动脉CT成像最终明确肺栓塞的诊断。虽然积极抗凝治疗后D-二聚体一度下降，患者胸闷气短症状好转，但随后出现血小板明显降低及肢体瘀斑等DIC表现。加之由于患者初治时拒绝规范化的抗肿瘤治疗，原发病未得到及时有效的控制，肿瘤进展迅速患者最终死亡。 美国肿瘤临床实践指南（American Society of ClinicalOncology Clinical Practice Guideline Update 2015）强烈建议：1.对于存在血栓事件高风险的住院患者应给与预防性应用抗凝药。2.推荐肾功能正常的血栓形成患者在最初诊断的5到10天内使用低分子肝素抗凝，其作用优于使用普通肝素。对于深静脉血栓及肺栓塞的患者建议中等强度的抗凝治疗至少维持半年。3.目前新型口服抗凝药并不推荐用于肿瘤合并血栓事件的患者。4.对于门诊肿瘤患者未合并血栓事件高危因素时，不推荐常规使用抗凝药。5.肿瘤患者需定期评估血栓形成风险[8]。 该病例提醒肿瘤科医生，在治疗患者原发疾病的同时，需警惕Trousseau’s综合征的发生，对高危患者提早使用抗凝治疗预防血栓事件的出现，能够在一定程度上改善患者的预后，延长生存期，真正实现肿瘤的综合化、个体化治疗。(文/王晓杰、邓晓琴、王楠、李爽、李翠萍、戴震) 第一作者 王晓杰，硕士，2013年毕业于大连医科大学肿瘤专业，目前为大连医科大学附属第一医院放疗科，医师。 通讯作者 邓晓琴，教授，1986年毕业于哈尔滨医科大学。现为大连医科大学附属第一医院肿瘤教研室副主任 肿瘤放疗科主任 硕士研究生导师。 参考文献 [1] Timp JF, Braekkan SK, Versteeg HH, Cannegieter SC.Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis. Blood 2013; 122: 1712-1723 [PMID: 23908465 DOI: 10.1182/blood-2013-04-460121] [2]. Masubuchi H, Maeno T, Uchida M, Kono S, Suzuki M, Takemura M, Yamaguchi A, Yamaguchi K, Kanbe M, Kitahara S, et al: A case of Trousseau syndrome caused by pulmonary adenocarcinoma that was controlled for one year and 10 months with thrombosis treatment using an EGFR tyrosine kinase inhibitor and chemotherapy. Respir Med Case Rep 15: 101-105, 2015. [3]Varki A. Trousseau’s syndrome: multiple definitions and multiplemechanisms. Blood 2007; 110: 1723-1729 [PMID: 17496204 DOI:10.1182/blood-2006-10-053736] [4] Falanga A, Marchetti M, Vignoli A. Coagulation and cancer:biological and clinical aspects. J Thromb Haemost 2013; 11:223-233 [PMID: 23279708 DOI: 10.1111/jth.12075] [5] Lee KW, Bang SM, Kim S, Lee HJ, Shin DY, Koh Y, Lee YG,Cha Y, Kim YJ, Kim JH, Park DJ, Kim HH, Oh D, Lee JS. Theincidence, risk factors and prognostic implications of venousthromboembolism in patients with gastric cancer. J ThrombHaemost 2010; 8: 540-547 [PMID: 20040044 DOI: 10.1111/j.1538-7836.2009.03731.x [6]F J Sherida H Woei-A-Jin*, Margot E T Tesselaar3, Patrica Garcia Rodriguez1,2, Fred P H T M Romijn4,Rogier M Bertina2 and Susanne Osanto1,2，F J Sherida H Woei-A-Jin*,1,2,5, Margot E T Tesselaar3, Patrica Garcia Rodriguez1,2, Fred P H T M Romijn4,Rogier M Bertina2 and Susanne Osanto1,2，British Journal of Cancer (2016) 115, 332–338 | doi: 10.1038/bjc.2016.170 [7]Li J, Qin S, Xu J, Xiong J, Wu C, Bai Y, Liu W, Tong J, Liu Y, Xu R, Wang Z, Wang Q, Ouyang X, Yang Y, Ba Y, Liang J, Lin X, Luo D,Zheng R, Wang X, Sun G, Wang L, Zheng L, Guo H, Wu J, Xu N, Yang J, Zhang H, Cheng Y, Wang N, Chen L, Fan Z, Sun P, Yu H. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction. J ClinOncol. 2016 May 1;34(13):1448-54. doi: 10.1200/JCO.2015.63.5995. Epub 2016 Feb 16. [8]Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, Nicole M. Kuderer, Agnes Y. Lee, Juan Ignacio Arcelus, Edward P. Balaban,Jeffrey M. Clarke, Christopher R. Flowers, Charles W. Francis, Leigh E. Gates, Ajay K. Kakkar, Nigel S. Key, Mark N. Levine,Howard A. Liebman, Margaret A. Tempero, Sandra L. Wong, Ann Alexis Prestrud, and Anna Falanga，Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. JOURNAL OF ONCOLOGY PRACTICE · VOL. 11, ISSUE 3 [ PMID: 25873061 DOI: 10.1200/JOP.2015.004473 Journal of Oncology Practice 11, no. 3 (May 2015) e442-e444.] |
|
|
