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特鲁索综合征(Trousseau’s syndrome,TS)是指与癌症相关的高凝状态引起的血栓形成综合征，包括深静脉血栓形成，肺栓塞和动脉血栓形成，多见于肺、胰腺、卵巢、胃或前列腺的腺癌和粘液癌[1]。脑血管疾病是癌症患者的常见并发症，然而反复缺血性卒中作为恶性肿瘤的初始表现极为罕见，其潜在病因常常被忽略。我们报道1例以反复发作的脑梗塞为首发临床表现的子宫内膜癌，并分析其临床特点，以提高临床医生对TS的认识。 1 病例报告 患者，女，58岁，主因“头晕5 h”于2019年12月12日入院。患者曾于2019年9月突发头晕，走路不稳，于外院行头部MRI，结果显示右侧小脑半球亚急性脑梗死(见图1A)，给予“阿司匹林、阿托伐他汀钙、氟桂利嗪”等药物治疗后症状好转。2019年11月， 患者再次出现上述症状，头部MRI显示双侧小脑半球及蚓部多发急性、亚急性梗死灶(见图1B)，再次确诊为急性脑梗死并接受规范抗血小板聚集及降脂治疗。 入院前5 h，患者无明显诱因突然出现头晕、视物旋转，伴恶心呕吐，遂就诊于我院。既往无高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病病史;无吸烟、饮酒史。家族史及个人史无特殊。近期体重未见明显增减。 入院时血压为132/67 mm Hg。神经系统查体:神清语明，脑神经查体未见明显异常，颈部无抵抗，四肢肌力、肌张力正常，四肢腱反射对称引出，深浅感觉无异常，双侧指鼻试验及跟膝胫试验欠稳准，闭目难立征睁闭眼试验阳性，双侧病理征未引出。内科系统查体未见明显异常。血液学检查:D-二聚体6.83mg/L，纤维蛋白原降解产物9.15ug/ml。血常规、凝血常规、血糖血脂、肝肾功能、甲功五项等均正常。并进一步完善易栓症相关检查，显示血同型半胱氨酸、ANCA、抗心磷脂抗体、肿瘤标志物、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ等均无异常。 头核磁DWI序列显示右侧小脑半球及蚓部急性脑梗死(见图1C)。MRA、颈动脉超声、发泡试验、动态心电图、心脏彩超、四肢静脉彩超、肺CT均未见明显异常。诊断为脑梗死。考虑患者存在不明原因高凝状态，给予达比加群抗凝及对症治疗，12 d后患者好转出院。 2020年4月5日，患者因“停经4 m余，阴道流血4 h”入住我院妇产科。盆腔MRI可见子宫腔内不规则肿块，增强扫描见不均匀强化，提示子宫内膜癌。立即停用达比加群，行诊断性刮宫，病理结果为子宫内膜样腺癌(II级)伴坏死，并见平滑肌组织，其内见腺样浸润。 实验室检查:D-二聚体12.93mg/L，纤维蛋白原降解产物22.1ug/m，肿瘤标志物正常。诊断为子宫内膜癌。遂行开腹次广泛子宫切除+盆腔淋巴结清扫术，送检标本病理结果提示子宫颈体交界处局限性子宫内膜样腺癌II级，浸润子宫壁>4/5层，盆腔淋巴结未见癌转移。术后辅以顺铂化疗，患者病情稳定。随访至今，未再发生脑栓塞，D-二聚体恢复至正常水平。
TS是由Trousseau于1865年首次报道的一种与癌症相关的血栓形成事件，主要表现为由恶性肿瘤引起的血栓栓塞，包括肺栓塞、深静脉血栓形成和脑梗死。脑血管疾病作为癌症患者的常见并发症，可在近15%的患者中发生。然而，以脑血管疾病为首发临床表现的相关报导十分少见。先前研究表明，以缺血性脑卒中为首发临床表现的癌症患者占住院卒中患者的0.4%至3.0%，约5.3%的隐源性脑卒中患者在住院期间被诊断出癌症[2]。这就提示我们，脑血管血栓栓塞事件可以在癌症识别之前发生，并且可能是潜在恶性肿瘤的首发临床表现，这是TS一种极为罕见的类型。 癌症患者甚至在癌症诊断之前动脉血栓栓塞的风险就有所增加，并且在快速进展及晚期阶段发生动脉血栓栓塞的风险更大[3]。其潜在病因包括高凝状态、弥散性血管内凝血(DIC)、非细菌性血栓性心内膜炎和动脉粥样硬化[4]。其中，恶性肿瘤合并高凝状态的机制是复杂和多因素的，包括:(1)巨噬细胞与恶性细胞相互作用，释放白介素-1，白介素-6和肿瘤坏死因子等细胞因子，导致血管内皮细胞的破坏和血栓形成。(2)肿瘤细胞通过分泌组织因子，凝血酶样物质，半胱氨酸蛋白酶和炎性细胞因子等激活凝血级联反应。(3)癌细胞表达纤溶酶原激活物抑制物及受体影响宿主的纤溶作用[5]。(4)高分子粘蛋白，例如CA19-9,CA125和CA15-3，通过与血小板P-选择素和白细胞L-选择素相互作用而促进血小板聚集，从而导致高凝性[6]。这也就解释了TS通常多发于可以产生粘蛋白的肿瘤，例如胰腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。目前为止，关于子宫内膜癌与血栓形成的相关研究甚少，文献中仅有2例子宫内膜癌合并脑梗死的报道，且均伴有血清CA-125的升高[7]。因此，我们推测，在子宫内膜癌患者中，粘蛋白可能介导并增强血液的高凝状态，最终导致脑卒中的发作。 然而本例患者肿瘤标志物始终无异常，为诊断增加了难度，这可能与癌症尚处于早期有关。据统计，CA125在大多数晚期子宫内膜癌患者中有所升高，但在I期患者中升高者仅占10%～20%[8]。因此，在肿瘤标志物阴性的情况下，血清D-二聚体水平及DWI对于早期诊断栓塞性卒中以及识别隐匿性癌症具有重要的意义。D-二聚体(一种由纤溶酶衍生的交联纤维蛋白的降解产物)的水平是活化凝血的直接量度，是血液高凝性的标志。以往的研究表明，TS患者入院时血浆D-二聚体水平明显高于其他原因引起的脑梗死患者[9]。Ito等报道D-二聚体水平≥2.0mg/L是TS的有效诊断指标，并指出D-二聚体水平的连续测量是TS患者预后的有用预测指标[10]。此外，另一项研究表明，高D-二聚体水平与早期神经系统恶化和卒中复发有关[11]。本例患者在确诊前反复发生脑栓塞，可能是未能早期控制原发恶性肿瘤和高水平D-二聚体共同作用的结果。多发性小梗塞，特别是同时涉及前循环和后循环或幕上和幕下的梗塞，是隐匿性癌症患者卒中的典型MRI特征[12]。DWI上表现为多灶性高强度病变[13]。因此，对于双侧多发性小梗塞的患者，尤其是涉及原因不明的多个血管区域同时受累者，应仔细检查是否患有潜在的恶性肿瘤。然而，多发性小栓塞不是卒中癌症患者的独特特征，心源性、反常性和主动脉性脑栓塞也是常见的栓塞来源，在临床工作中应注意鉴别。 合并卒中的癌症患者预后较差(中位生存期为4.5 m)，其中25%在卒中诊断后30 d内死亡。但最近的几项病例报告表明包括早期根治性手术、抗凝治疗和放化疗或分子靶向治疗在内的联合疗法可成功抑制反复的血栓形成并控制肿瘤复发。因此对于TS患者，尽早准确地查明病因可能会改善预后[14,15]。TS的主要治疗方法是行根治性的肿瘤切除。如果没有禁忌证，全身性抗凝治疗可能会改善症状，并在一定程度上防止进一步的血栓栓塞发作。低分子量肝素是治疗和预防与癌症相关的血栓栓塞事件的首选方法，而口服抗凝药已被证明无效[5]。但是，应权衡抗凝治疗的益处和风险，尤其是出血风险。本患者术后一直未用抗凝药物治疗，也没再发作脑梗塞事件，复查D-二聚体基本降至正常。患者预后良好，考虑与肿瘤未发生转移及根治性切除有关，但需要定期对患者随访，追踪患者的病情变化。 本例患者反复发生脑梗塞，直至患者出现停经后阴道流血，确诊为子宫内膜癌后，才最终明确为TS，并通过治疗原发恶性肿瘤有效控制了血栓复发。总之，以脑梗死为首发表现的子宫内膜癌并不常见，并且高凝状态可导致梗死反复发生，对患者神经功能造成严重损害。 对于病因不明的复发性、多灶性脑梗死患者，尤其伴有高凝状态者(高水平的D-二聚体或DIC)，即便肿瘤标志物正常，也应考虑到TS，并且进行隐匿性恶性肿瘤筛查，以控制癌症相关的血栓栓塞并发症。 我们建议，即使患有严重的血栓栓塞性疾病，例如脑梗塞或肺栓塞，TS患者也可以通过肿瘤切除来实现良好的预后。 参考文献 [1]Ikushima S,Ono R,Fukuda K,et al. Trousseau’s syndrome:cancerassociatedthrombosis[J]. Jpn J Clin Oncol,2016,46(3):204-208. [2]Taccone FS,Jeangette SM,Blecic SA. First-ever stroke as initialpresentation of systemic cancer[J]. J Stroke CerebrovascDis,2008,17(4):169-174. [3]Navi BB,Reiner AS,Kamel H,et al. Arterial thromboembolic events precedingthe diagnosis of cancer in older persons[J]. Blood,2019,133(8):781-789. [4]Schwarzbach CJ,Schaefer A,Ebert A,et al. Stroke and cancer:the importanceof cancer-associated hypercoagulation as a possible stroke etiology[J].Stroke,2012,43(11):3029-3034. [5]Varki A. Trousseau’s syndrome:multiple definitions and multiplemechanisms[J]. Blood,2007,110(6):1723-1729. [6]Wahrenbrock M,Borsig L,Le D,et al. Selectin-mucin interactions as aprobable molecular explanation for the association of Trousseau syndrome withmucinous adenocarcinomas[J]. J Clin Invest,2003,112(6):853-862. [7]Ishikawa M,Nakayama K,Ishibashi T,et al. Case series of cerebralinfarction with Trousseau’s syndrome associated with malignant gynecologicaltumors[J]. Mol Clin Oncol,2016,5(1):138-142. [8]Ginath S,Menczer J,Fintsi Y,et al. Tissue and serum CA125 expression inendometrial cancer[J]. Int J Gynecol Cancer,2002,12(4):372-375. [9]Tsushima M,Metoki N,Hagii J,et al. D-dimer and C-reactive Protein asPotential Biomarkers for Diagnosis of Trousseau’s Syndrome in Patients withCerebral Embolism[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis,2020,29(2):104534. [10]Ito S,Ueda A,Murate K,et al. Differentiation of cancerfrom atrial fibrillation in patients with acute multifocal stroke[J]. J NeurolSci,2016,368:344-348. [11]Ito S,Kikuchi K,Ueda A,et al. Changes in Serial D-DimerLevels Predict the Prognoses of Trousseau’s Syndrome Patients[J]. Front Neurol,2018,9:528. [12]Park HY,Lee HS,Chang H,et al. Multifocal strokes as theinitial manifestation of metastatic tumors[J]. Neurologist,2010,16(5):322-324. [13]Chi X,Zhao R,Pei H,et al. Diffusion-weightedimaging-documented bilateral small embolic stroke involving multiple vascularterritories may indicate occult cancer:A retrospective case series and a briefreview of the literature[J]. Aging Med(Milton),2020,3(1):53-59. [14]Watanabe Y,Matsunuma K,Kaneda T. A case of successfulanesthetic management in a patient with Trousseau’s syndrome who underwentsurgery for malignant ovarian tumor[J]. JA Clin Rep,2020,6(1):32. [15]Masubuchi H,Maeno T,Uchida M,et al. A case of Trousseausyndrome caused by pulmonary adenocarcinoma that was controlled for one yearand 10 months with thrombosis treatment using an EGFR tyrosine kinase inhibitorand chemotherapy[J]. Respir Med Case Rep,2015,15:101-105. [1]庞鑫源,郝玉蕾,刘璐,卓拉,冯加纯.以复发性脑梗死为首发临床表现的子宫内膜癌特鲁索综合征1例报告及文献复习[J].中风与神经疾病杂志,2021,38(05):453-454. |
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