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专家现场解读ASCO最IN研究进展，还不赶紧来一睹为快？ 自美国临床肿瘤学会（ASCO）2017年会提出肿瘤免疫疗法2.0时代以来，非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗不断取得耀眼成绩，已被获批用于晚期NSCLC的一/二线治疗，大大提高了患者的生存率，可谓开启肺癌免疫治疗的新纪元。但其用于可切除NSCLC的疗效尚不明确，对肺癌肝转移等患者的疗效与安全性也仍在不断地探索当中。 5月31日-6月4日，ASCO 2019在芝加哥如期举行，并公布了多项肺癌免疫治疗研究的更新数据，不仅在新辅助治疗方面有了更多探索，也为突破NSCLC治疗困境带来了新的启示。因此，我们特别邀请到北京大学人民医院扬帆教授、江苏省肿瘤医院史美祺教授在现场接受采访，两位专家分别就可切除NSCLC及肺癌肝转移患者的免疫治疗分享了精彩观点与独到见解。 LCMC3研究：肺癌免疫治疗 或将打开“新”世界的大门！ 杨帆教授采访视频 ▍您如何看待免疫治疗在早期NSCLC患者中的治疗地位？ 杨帆教授：免疫治疗是肿瘤治疗的一次革命性突破，被认为是最有可能使晚期肿瘤得到治愈的手段。而对于肺癌来说，目前领域内普遍认为将免疫治疗放在一线比二线更好，用于更早期的患者也可能比更晚期的患者较好，也就是将免疫治疗与手术相结合的新辅助/辅助治疗。 既往已有动物研究数据显示，相比于术后辅助治疗，免疫新辅助治疗可获得更好的生存获益。此外，美国癌症研究协会（AACR）2019年会上公布的相关研究初步结果也同样发现，黑色素瘤与神经胶质瘤患者采用免疫新辅助治疗较辅助治疗效果更好。因此，免疫新辅助治疗已成为被寄予厚望的免疫治疗模式，是领域内专家学者所关注的热点和焦点。 ▍本次ASCO大会有哪些肺癌免疫新辅助治疗的研究探索？ 杨帆教授：在6月1日的NSCLC会场，一共有两项免疫新辅助治疗研究数据更新，一是阿替利珠单抗的LCMC3研究，另外还有纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合的NEOSTAR研究。其中LCMC3研究是一项II期、单臂、开放、多中心的研究，计划入组180例患者，旨在评估阿替利珠单抗用于IB、II、IIIA和选择性IIIB期可手术且未经治疗的NSCLC新辅助治疗的疗效与安全性。 研究第一部分为患者接受阿替利珠单抗两周期治疗后进行手术，手术有效的患者将继续第二部分的探索性研究，再接受阿替利珠单抗12个月的辅助治疗。主要观察指标为主要病理缓解率（MPR，定义为切除标本中活性肿瘤细胞≤10%），同时观察其无疾病生存（DFS）、根据RECIST 1.1评估的治疗缓解率、总生存（OS）、生物标志物及安全性等。 该研究是迄今为止样本量最大的肺癌免疫新辅助治疗研究，在最早看到的小样本数据之后，所有研究学者都在等待或盼望大样本研究结果出炉，从而更客观、更理智、更全面地认识肺癌免疫新辅助治疗。 ▍LCMC3研究数据如何？您对该研究结果有哪些理解？ 杨帆教授：此次中期分析共纳入101例患者，并入组了7例EGFR阳性和1例ALK阳性患者，其结果显示： 图1 接受手术的患者的病理缓解情况
表1 不良事件
▍您认为此次研究结果给肺癌治疗带来了怎样的启示？ 杨帆教授：可切除NSCLC患者的最佳治疗选择是手术，而术后复发和转移等问题仍然是临床实践中面临的巨大挑战，新辅助治疗为突破这一困境带来了更为广阔的前景。此次LCMC3研究更新给我们提供了更多的病例数据和相关的分析内容，其结果表明阿替利珠单抗用于NSCLC新辅助治疗的耐受性良好，MPR和pCR数据令人兴奋和备受鼓舞，是应用前景良好的药物。同时，生物标志物结果也非常值得关注，是未来新辅助治疗研究探索的新角度，可以提供更多具有参考价值的信息。 总而言之，免疫新辅助治疗的路还很长，但一定是条充满希望的路。我们期待未来患者生存数据的公布，可以更好地回答免疫新辅助治疗的相关问题，以帮助临床医生选择合适的患者，最终实现更好的生存获益！ IMpower150：免疫联合治疗， 肺癌肝转移患者终于等到你！ 史美琪教授采访视频 ▍关于IMpower150研究，本次ASCO大会更新的亮点信息有哪些？ 史美祺教授：IMpower150研究是一项多中心、开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）用于未经化疗的Ⅳ期非鳞NSCLC患者的疗效及安全性（图2）。去年总体人群研究结果已显示ABCP方案可使患者的无进展生存期（PFS）和OS获得显著改善，而此次会议则主要更新了非鳞NSCLC肝转移的亚组数据。 图2 研究设计 肺癌肝转移患者往往存在病情发展迅速、预后差等问题，治疗手段极为有限。IMpower150研究的一大亮点就是在研究设计之初做了预设的肝转移亚组，进一步探讨了162例基线肝转移患者接受ABCP方案、阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP）方案或BCP（贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）方案治疗的疗效和安全性，其结果显示： 图3 肺癌肝转移患者OS数据
▍从药物作用机制来看，IMpower150研究为何能取得喜人结果？ 史美祺教授：作为一个天然的免疫器官，肝脏具有复杂的免疫调控系统，进入肝脏的细菌和毒素等会诱导体内NK细胞、NKT细胞，甚至CD8+ T细胞产生强大的抗肿瘤活性；肝脏星状细胞则可上调PD-L1的表达从而抑制T细胞的激活。阿替利珠单抗是以PD-L1为靶点设计的人源化单克隆抗体，通过抑制PD-L1与T细胞表面的PD-1及B7.1结合，解除后两者介导的T细胞免疫抑制作用，进而诱导T细胞活化，重建机体对肿瘤细胞的监测和攻击能力。 此外，抗血管生成药物可促进肿瘤血管正常化，使更多的T细胞进入到肿瘤微环境当中；还可抑制调节性T细胞的作用，增强机体免疫功能和抗肿瘤活性。同时，血管正常化以后能抑制或者降低骨髓来源的抑制性细胞扩增，也可以间接强化T细胞的功能。因此，免疫治疗药物与抗血管生成药物可共同作用于肿瘤微环境，具有协同抗肿瘤的作用，帮助患者获得更好的疗效。 ▍IMpower150研究结果为临床实践带来了什么启示？ 史美祺教授：在晚期NSCLC的治疗方面，我们历经了化疗和靶向治疗时代，现在又进入到免疫治疗新纪元。其中化疗的临床获益较为局限，靶向治疗则需要用于驱动基因阳性的患者，免疫治疗的出现为更多患者提供了新的方案和选择。 目前免疫单药或与化疗联合在晚期NSCLC患者一线治疗中的获益已经比较明确，IMpower150研究的优势主要表现在肺癌肝转移人群在化疗基础上接受免疫联合抗血管生成药物治疗优于标准的化疗加抗血管生成药物治疗。而且IMpower150研究还发现，不论患者的PD-L1表达及EGFR/ALK突变状态如何，ABCP都能显著降低Ⅳ期非鳞NSCLC患者的疾病进展或死亡风险，这意味着驱动基因阳性患者也将从ABCP治疗方案中得到更多获益。此外，从这次公布的研究数据来看，ABCP方案并没有明显增加治疗相关不良反应，患者耐受性良好。 因此，目前为止数据最为成熟的IMpower150研究证实了ABCP方案在基线肝转移患者中的疗效与安全性，提示我们以化疗为基础联合免疫治疗与抗血管生成药物的综合治疗可成为肺癌肝转移患者的潜在新疗法，给他们带来新的希望，期待未来进一步研究的开展为临床实践提供更多依据。 杨帆教授 杨帆，北京大学人民医院胸外科主任医师、副教授。学术任职：美国胸心血管外科学会AATS会员、中华医学会胸心血管外科分会青年会秘书长、中国临床肿瘤学会非小细胞专业委员会常委、中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、中国医学教育协会肺部肿瘤专委会委员、中国研究型医院学会胸外科分会青委主委、中国研究型医院学会肿瘤MDT专委会青委副主委、北京市医学奖励基金会肺癌青委会副主委、北京市抗癌协会肺癌专业委员会委员、Lung Cancer编委、PlosONE编委等。 史美祺教授 史美祺，主任医师，教授，硕士生导师。江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业。擅长晚期肿瘤治疗及肺癌内科治疗，参与过50余项国际国内多中心临床新药研究试验，发表论文50余篇，获省卫生厅新技术引进二等奖二项。学术任职：中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员、中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员、中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员、中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员、江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员、江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员、江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长、江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员、江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员、江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员、南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员、东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员、国际肺癌协会会员、ASCO会员。
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