|
作者：郝俊丽 赵明芳 单位：中国医科大学附属第一医院肿瘤内科
01 GGO分类与肺腺癌新分类 GGO分为纯磨玻璃结节（pGGO）和伴有实性成分的混合性磨玻璃结节（mGGO）。pGGO没有实性成分，肿瘤细胞沿肺泡壁生长，肺泡腔未完全闭塞，肿瘤倍增时间较长。mGGO内含有实性成分，其内部密度不均，主要由纤维组织和塌陷的肺泡腔构成。 2011年国际肺癌研究协会/美国胸科协会/欧洲呼吸协会（IASLC/ATS/ERS）发表了肺腺癌的新分类，摒弃了细支气管肺泡癌和混合型亚型腺癌的概念，将肺腺癌分为：浸润前病变，微浸润腺癌（MIA）和浸润性腺癌。浸润前病变分为：不典型腺瘤样增生（AAH）和原位腺癌（AIS）。原位腺癌是指纯lepidic生长样癌。微浸润腺癌是指主要以lepidic样生长，浸润深度≤5mm的肺癌。浸润性腺癌根据肿瘤内主要成分可分为：lepidic样生长（LPA），腺泡样生长，乳头样和实性生长，新增加了微乳头样癌的概念。pGGO主要为：AAH、AIS和MIA，少数表现为浸润性腺癌；而mGGO主要为：MIA、LPA和其他类型腺癌。 02 影像学检查与随访 采用胸部低剂量CT针对高危人群进行筛查是GGO型肺癌早期发现及治疗的基础。国际肺癌筛查实验（NLST）对肺癌高危的5万多名患者连续3年进行胸部低剂量CT和胸部X线的检查，低剂量CT的敏感度和特异度为93.8%和73.4%，胸部X线的敏感度和特异度为73.5%和91.3%，低剂量CT可以发现更早期肺癌的病变，能够对病变进行诊治，低剂量CT筛查可以降低肺癌致死率。但这并不意味着过多过频的CT检查会对人体有益，Rampinelli等进行了估计使用低剂量螺旋CT进行肺癌筛查从而导致相关癌症发病率的研究，他们分析了10年进行肺癌筛查的5203例患者，发现女性更容易受到射线的影响而患有肺癌和其他肿瘤，0.05%的患者可以推断是由射线所导致的癌症，但同时也有更多的患者由于进行肺癌筛查而发现癌症，发现肺癌和由于筛查所导致的癌症比例为108：1，由此可见，对于肺癌的筛查进行CT检查是必要的，但频繁的CT检查可能会增加罹患肿瘤的风险，也对患者造成一定程度上的经济负担。因此，对GGO进行规范化随访及诊治是十分必要的。GGO早期肺癌的成长多呈惰性表现，体积倍增时间较长，所以目前Fieischiner指南和NCCN指南推荐GGO的随访时间一般至少为5年，根据2017年美国Fieischiner学会的肺部结节指南及美国胸外科医师协会2013年孤立性小结节指南III和2018NCCN肺癌指南，我们建议：对于最大径＜6mm的实性结节，低危患者无需随访，高危患者可于12个月后复查；孤立性实性结节，若6mm＜最大径＜8mm，可于6～12个月后首次复查，若无变化于18～24个月后复查；多发实性结节，可于3～6个月后首次复查，若无变化于18～24个月复查；孤立性实性结节，若最大径≥8mm，可于3个月后复查或行pET/CT、病理活检明确诊断；多发实性结节，若最大径≥8mm，可于3～6个月后复查，若无变化，可于18～24个月后复查；最大径＜6mm的单发mGGO，无需随访，可于1年后复查，若实性成分持续＜6mm，可不再随访，多发mGGO，可于3～6个月后复查，若无变化，可于第2/4年分别复查；孤立性pGGO，若最大径≥6mm，可于6～12个月后复查，若无变化则每2年复查直至5年；若为孤立性mGGO，可于3～6个月后复查，若无变化或实性成分＜6mm，则每年复查CT直至5年；若为多发mGGO，可于3～6个月后复查，进一步评估可参考孤立结节进行。 03 手术 GGO常表现为肺内多发结节，在治疗方面有诸多争议，若为孤立GGO，手术切除病灶为主要治疗手段。手术方式可选择肺叶切除、肺段切除或者楔形切除。1995年前瞻性随机试验奠定了T1N0NSCLC行标准肺叶切除的地位，但由于当时影像学检查仍主要依靠胸部X线，而胸部X线检查对于GGO的发现并不敏感，之后又相继进行了许多关于GGO手术术式的研究。我国上海肺科医院发表了关于连续1817例早期肺癌诊疗经验，符合标准的1817例患者中，原位腺癌行亚肺叶切除的比例为76.2%，呈逐年增高趋势；微浸润腺癌行亚肺叶切除的比例为62.8%，术式比例相对稳定，且原位腺癌及微浸润腺癌行淋巴结采样均无淋巴结转移，表示GGO型肺癌发展缓慢，早期肺癌行亚肺叶切除是可行的。MOON等回顾性分析了191例表现为GGO的I期NSCLC，对表现为GGO的浸润性肺癌行亚肺叶切除术和肺叶切除术，97例患者病理示AIS，94例为MIA，在GGO型MIA中，lepidic样生长型为47.4%，腺泡型为42.1%，乳头样生长为7.3%，很少表现为微乳头或实性生长样肺癌，病理为腺泡样或乳头样生长的浸润性肺癌5年无复发生存率均为100%。朱训夏等进行了亚肺叶切除（肺段切除术与楔形切除术）与肺叶切除术对70岁以上老年GGO型肺癌的预后分析，共纳入243例70岁以上患者，中位随访时间为38个月，肺段切除术32例，楔形切除术112例，肺叶切除术99例，3年DFS百分比分别为96.3%、98.9%和97.3%，差异没有统计学意义（p＝0.42），3年OS百分比分别为87.9%、87.3%和85.3%，差异没有统计学意义（p＝0.63），对于70岁以上老年GGO型肺癌患者，亚肺叶切除术能取得与肺叶切除术相似的远期预后，可作为可选择的手术术式；日本发布的一项前瞻性5年随访研究，对73例表现为磨玻璃结节的肺癌进行了楔形切除和肺段切除，GGO比例≥80%，临床分期为T1N0M0，术中病理为细支气管肺泡癌（当时仍沿用以往病理诊断），对53例患者进行分析，其中39例行楔形切除，14例行肺段切除，中位随访时间为60～126.3个月，在随访中，不论是哪种手术术式，未见肿瘤的复发转移。由上可见，对于符合特定条件的GGO患者来说局限切除安全无复发，又更多的保留了肺功能，提高了患者的生活质量，局限切除可以作为一种根治性治疗手段。但是以上试验大多为小样本回顾性研究，缺乏充足的理论依据，目前在研的多中心、前瞻性、随机试验Japan Clinical Oncology Group0802、1211/West Japan Oncology Group 4607L用来比较＜2cm周围型肺癌经过肺叶切除和局限切除的DFS，可能会帮助我们明确局限切除术在该类型肺癌中的应用价值。对于肺内多发GGO，目前尚无标准治疗模式，有研究分析了70例肺内多发GGO患者，行主要病灶切除治疗后肺内其余GGO无论是否继续生长，对于患者生存时间未见明显影响，但考虑到患者经受有创治疗，生存获益未见明显延长，因此也可考虑行放疗、介入射频消融或靶向治疗等方式，目前推荐MDT多学科会诊，综合制定诊疗方案。 04 GGO与基因检测 对肺腺癌患者进行基因检测及根据检测结果进行靶向治疗已成为晚期一线标准治疗，常见的基因包括EGFR、ALK、KRAS、ROS1等。目前也有许多报道进行了GGO基因检测方面的研究，但是这些结果不尽相同。SｕGANO等研究分析了136例手术切除的肺癌病例，对术前的肺CT进行评估，GGO与基因突变之间没有统计学差异（p＝0.07），但是在男性患者中，EGFR突变更倾向于发生在GGO型肺癌中（p＝0.04），KRAS突变更多见于肿瘤直径≥31mm（p＝0.03）的患者中。HONG等研究250例肺癌术后患者，其中117例患者存在EGFR基因突变，肿瘤的大小、形状、边界、强化程度、是否存在支气管空气征、毛刺征等与EGFR无明显关系，唯一有统计学差异的是GGO在肿瘤中的比例，EGFR突变的肿瘤中GGO比例［（30.3±33.8）%］明显高于野生型肿瘤［（19.0±29.3）%］（p＝0.005）。同时，CT上GGO的缺乏是EGFR突变阴性的唯一独立阴性预测因子（OR1.81；95%CI1.16～3.04，p＝0.018）；Zou等对209例直径＜3cm的I/II期手术患者行EGFR基因检测，171例患者有术前肺CT，GGO型肺癌的EGFR突变率相对较高（p＝0.039），是EGFR突变的独立预测因子（p＝0.03），但未发现L858R与19缺失突变的差异（p＝0.866）。Kobayashi等对96例患者104个GGO进行分析，主要研究EGFR突变与GGO的增长是否相关，其中30个结节在随访过程中增大，EGFR突变率为64%，在手术切除的GGO中有75%会表达EGFR、ALK、KRAS和HER2基因突变，EGFR突变与GGO生长相关；ＷANG等也研究发现L858R、19外显子缺失突变和KRAS突变也常发生于GGO比例少的肿瘤中；LEE等发现相比EGFR野生型和19外显子缺失突变，L858R突变的肿瘤中GGO比例更高，有随着GGO比例的增高，L858R突变发生的概率随之增高的趋势。ＹANG等发现GGO比例与19外显子缺失突变有关，没有发现与L858R突变有关；HONG等发现与EGFR野生型相比，GGO在肿瘤中的比例与19外显子缺失和L858R突变均相关。基于以上这些研究，我们推测GGO与EGFR突变相关，可能是GGO发展过程中的一项促进因素，但EGFR突变的类型根据目前发表的文献结果来看差别较大，不同的人种、分组方法、GGO比例的测量是造成这些研究结果不同的可能原因。GGO与KRAS突变及ALK重排的相关研究较少，有研究发现KRAS突变常发生于GGO比例较少的肿瘤中；ALK重排的患者比例较少，可能在更晚的分期和肿瘤直径更大的患者中更容易发生ALK重排，GGO患者较少发生KRAS突变和ALK重排。Wu等也探讨了8种NSCLC中常见的突变基因（EGFR、KRAS、ROS1、ALK、HER2、RET、pIK3CA和ＢRAF）与GGO的相关性研究，共纳入35例患者，60个GGO，EGFR突变率为45.8%，使用匹配的肿瘤来探讨差异，20%的GGO有完全一致的突变，基因差异突变率为80%，可见GGO型NSCLC中基因突变存在很大差异，若不能耐受手术的患者行靶向治疗时需仔细考虑。 05 GGO与放射组学 放射组学的概念由Lambin在2012年提出，意为用高通量分析方法从影像资料中提取大量图像特征。从此，放射组学得到了广泛的关注。在2014年，它的概念又进一步得到了补充：通过在影像资料中勾画感兴趣区域（ROI），采用半自动、高通量的方法抽取大量影像学资料。放射组学的工作流程可以简单概括为以下几步：首先，需要医生手工或半自动的将肿瘤组织区域的ROI勾画出来。其次，从勾画的ROI中将放射组学的特征提取出来。最后，将需要分析的临床研究目的与放射组学结合，分析归类。最早综合分析肺癌的放射组学文章发表在2014年，由Aerts发表，研究分析了1019例肺癌和头颈部肿瘤的440个影像学特征，包括形状、纹理和肿瘤的密度等，结果发现肺癌和头颈部肿瘤的影像学特征有很大不同，同时可用放射组学特征来预测患者预后。CHEN研究了72例患者的75个肺内结节，包括33个良性结节和42个恶性结节，结节的影像学表现不尽相同，包括纯实性、mGGO和pGGO，从每个结节中提取了750个放射组学特征，其中76个特征与良恶性鉴别相关，从其中挑选了4个相关性最好的特征建立放射组学模型，来预测肺内结节的良恶性，敏感度为92.85%，特异度为72.73%。另一研究分析了122个肺结节，48个为良性，74个为恶性，从中提取了374个放射组学特征，238（64%）个特征与鉴别良恶性相关，最高准确度可达79%。与良性结节相比，恶性结节的CT密度直方图具有更高的峰度和更低的偏度，ROC曲线下面积为0.71～0.83。由此可见，良恶性结节的分析在放射组学中也显示出了良好的应用性，使用放射组学对于肺内GGO的良恶性鉴定会有很好的前景，可以在一定程度上帮助解决临床实际问题。但是目前对于放射组学的临床应用仍有很大限制，重要的一点是ROI的获取是通过人工或半自动进行分割的，这决定了图像中的哪些像素需要进行分析，因此可能存在偏倚。采用半自动分割算法可以在一定程度上减少这种偏倚的发生，影像学参数可能也会对研究结果造成一定影响。Zhao等通过对33例肺癌患者，每一名患者2次相同参数CT的扫描，3种不同层厚（1.25mm、2.5mm、5mm）和2种不同算法（光滑S和锐利L）的重建来比较放射组学的重复性对于决定肿瘤表型的影响，结果发现放射组学的参数特征对于影像的设置在很大程度上都是可重复的，但是对于2种重建算法不能相互混淆。放射组学在肺内的应用前景非常可观，但是如果想要放射组学在诊断、预后和在肿瘤学领域成为有效的预测工具，那么标准化的检测标准，图像获取，分割，实验设计和分析的手段方法也是至关重要的。 AIS和MIA患者手术后5年DFS接近100%。诊断为IA期的GGO型肺癌无需化疗，Ib期GGO型肺癌是否需要化疗需要进行个体化风险评估，如何筛选需要术后化疗高危患者，良恶性GGO的鉴别，放射组学的发展，从pGGO发展为mGGO的分子生物机制，以胸腔镜技术为主的微创外科怎样更加合理的纳入到GGO型早期肺癌的诊断和治疗中，患者术后是否需要化疗或靶向治疗等还是GGO型肺癌的研究热点，这些都需要未来的前瞻性的临床研究以及转化医学来解决。 节选自：Modern Oncology 2019,27（12）：2203-2206 肿瘤医学论坛综合整理 |
|
|
