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作者：唐神结 李亮 单位：首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所  摘要 抗结核药物性肝损伤（ATB-DILI）是抗结核药物常见的毒性及不良反应，若贻误诊治后果严重。如何减少或避免ATB-DILI，一直困扰着广大结核病防治工作者。我国抗结核药物性肝损伤方面的研究尚处在起步阶段，不少方面还需进行系统的临床和基础研究，同时也应引起我们足够的重视。 目前的抗结核病药物几乎都是双刃剑，在消灭MTB的同时，也会给人体特别是肝脏带来一定的损伤。抗结核药物性肝损伤（anti-tuberculosis drug- induced liver injury，ATB-DILI）的发生率高，是抗结核药物常见的毒性及不良反应，且后果严重，部分病例因此中断或更改抗结核治疗方案，导致耐药、复治、治疗失败，甚至因贻误抗结核治疗致结核病病情恶化而死亡，重症ATB-DILI还可发生肝衰竭死亡的严重后果[1,2,3]。如何减少或避免ATB-DILI，一直困扰着广大结核病防治工作者。特别是随着人口老龄化，高龄并营养不良、各种基础疾病等重要危险因素的增加，ATB-DILI有上升的趋势，成为严重阻碍控制结核病进程的拦路虎[1,2,3]。对ATB-DILI的认识和处理是结核病化疗的一个重要问题，必须引起我们足够的重视。 ATB-DILI是在使用抗结核药物过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致的病理过程[1]。ATB-DILI的发生初步认识主要是与药物代谢异常、线粒体损伤、免疫损伤及遗传因素等有关，分为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用两种[1]。尽管ATB-DILI的确切发生机制目前尚不清楚，但在代谢特异质性肝毒性和氧化应激机制等方面的报道日益增多。特异质性作用是其主要机制，属于超敏反应，可导致严重后果[1,4,5]，其他机制目前尚不清楚。近年的研究结果显示，遗传学因素、高龄、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、营养不良、严重结核病、人免疫缺陷病毒（HIV）感染以及饮酒是ATB-DILI的危险因素[1,6,7]，还可能有一些相关危险因素我们还不了解。进一步明确ATB-DILI的发生机制，阐明危险因素或影响因素与其肝毒性反应的关系，为精准诊断、治疗及药物研发等提供基础依据，是ATB-DILI研究的当务之急。 ATB-DILI的临床表现各异，主要包括肝脏系统异常导致的临床表现和超敏反应的全身表现，常几种表现同时存在且呈动态变化[1,2,8]。病理表现复杂多样，几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴，主要病理损伤类型包括急慢性肝炎、急慢性胆汁淤积以及胆汁淤积性肝炎[1,2,9]。由于缺乏特异性的临床表现、生化指标以及分子标志物，目前确诊还十分困难，只能在确定发生药物性肝损伤后，结合用药史和临床特征，通过肝脏生化指标、影像学、病毒学、自身抗体、肝脏活检等检查和肝脏生物化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合分析，然后进行用药因果关系的评估，但要明确是哪一种或哪几种药物引起的难度更大。 在抗结核治疗过程中出现肝功能损伤，无论是有基础肝病或存在多种肝损伤病因，还是单纯ATB-DILI，或是二者叠加，均应及时纠正肝功能异常、逆转肝功能损伤，及时合理调整抗结核方案，保证患者抗结核治疗的顺利完成。有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，但如何选用尚无更多的依据。根据相关酶的基因多态性指导抗结核药物的用量还是概念性的，且单一不全。对有高危因素的患者可给予预防性保肝治疗，但对于无高危因素的患者常规给予预防性保肝治疗是否能减少ATB-DILI的发生尚缺乏确切的证据[1,10,11]。这些都需要进行缜密设计的大样本、随机、多中心的临床研究结果证实。 一般认为，ATB-DILI首要处理措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物[1]。也有些临床医生认为，一旦发现肝功能损害就立即停用所有抗结核药物，但在大多数情况下并非都要完全停药，只有少数病例需要及时停药并中止抗结核治疗，否则危及生命，过分强调停药是不恰当的。美国胸科学会建议[12]，若丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotran sferase，ALT）超过正常值5倍以上，或超过正常值3倍以上伴明显的黄疸和（或）肝炎样症状（包括纳差、乏力、恶心、呕吐、黄疸、腹胀、右上腹不适、肝肿大等）均应立即停药。我国的建议和指南推荐[1,13]，ALT≥5倍正常值上限（ULN），或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍ULN，应立即停用所有肝损伤相关的抗结核药物，积极保肝治疗。但目前的这些建议和推荐循证医学的证据均不充分，也存有不少的争议，需要进行设计合理、实施规范的大规模临床试验提供科学的依据。 保肝治疗是应用药物减轻肝细胞和组织损伤，促使受损肝细胞修复与再生，从而改善肝脏生化指标，恢复肝脏功能的治疗方法，是临床多种肝脏疾病包括肝损伤应用最广泛，也是ATB-DILI最重要的治疗环节[1]。目前的保肝药物多而杂，主要有甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、双环醇、水飞蓟素制剂、硫普罗宁、必需磷脂及葡醛内酯等[1]，但目前还不能完全明确这些保肝药物在ATB-DILI治疗中的确切作用机制以及临床疗效，证据大多来源于回顾性临床分析或小样本、单中心的临床研究，证据等级较低[1,14,15]。利胆类药物、降酶治疗、改善肝细胞能量代谢、糖皮质激素对ATB-DILI的作用如何更需进一步深入研究。重度肝损伤及肝衰竭的治疗应给予重点研究，特别是人工肝支持系统尚需提高自动化程度，进一步简化操作，大幅提高安全可靠程度。 目前，多数ATB-DILI不可预测，采取有效的预防措施十分重要[1]：（1）加强抗结核新药和高效治疗方案的研究，开发无肝毒性或低毒性的抗结核药物及治疗方案，研发更高效与更短疗程的药物或方案，研究现有抗结核药物的合理配伍、血药浓度监测及根据基因型个体化给药等，以期提高疗效、缩短疗程，有效减少ATB-DILI的发生；（2）对有ATB-DILI相关危险因素的患者，在开始抗结核治疗前应进行全面检查，掌握肝功能等各项指标，以便制定高效、安全的治疗方案，在治疗期间应加强对临床症状、体征和生化指标的动态观察，临床医生还需掌握抗结核药物与其他药物联合使用时潜在的肝毒性；（3）应加强与肝病专家的协作与交流，提高ATB-DILl的诊断水平，应注意与病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病和脂肪肝等鉴别，还需注意在治疗过程中发生的病毒性肝炎。 国内ATB-DILI的研究起步较晚，基础薄弱，研究人员匮乏，还没有完整、系统的研究体系，与国际前沿有较大差距。目前的研究是不够的，诸多问题尚未澄清。而且不同国家、不同人种的研究结果均有差异，不宜完全照搬国外经验。建立我国自己的数据库，并开展对ATB-DILI高危因素、发生机制、预防与处理措施等方面的研究非常重要，同时更迫切需要进行大规模临床研究。 中华医学会结核病学分会于2013年制定了'抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议'[1]，该建议的发布对规范我国抗结核药物所致药物性肝损伤的诊治起到了重要的指导作用，对我国ATB-DILI的研究也起到了一定的引导作用。中华医学会结核病学分会在此基础上制定了'抗结核药物性肝损伤诊治指南'[13]，具有重要的现实意义和深远的历史意义，必将引领我国ATB-DILI的诊治进一步规范、科学及精准化。目前仍有不少问题未得到有效解决，评估推荐强度和循证医学证据质量总体水平还不高，达到1A、1B的证据较少。ATB-DILI的证据需要从经验医学到循证医学，进而迈向精准医学。在当今分子生物学蓬勃发展的时代，在云计算、大数据信息化时代，充分利用大数据、基因库，让精准医学的精准诊断、精准治疗成为解决ATB-DILI问题的锐利武器。 总之，ATB-DILI的发生机制复杂，我们对其了解尚少，临床表现也多不典型，保肝治疗的机制和疗效尚不确切，预防性保肝治疗的作用尚未明确，许多新观点、新认识尚需进一步临床验证，更需要进行系统的临床和基础研究。因此，加强我国抗结核药物性肝损伤的研究刻不容缓。让我们共同努力，进一步提高我国抗结核药物性肝损伤的防治水平。 |
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