2019ASCO︱江泽飞教授、王涛教授：乳腺癌精准免疫治疗的探索

生物_医药_科研 2019-06-12

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编者按：一年一度的肿瘤学奥林匹克盛会——2019 ASCO大会于当地时间于5月31日至6月4日在大洋彼岸顺利举行。会议吸引了全球百余国家和地区的四万余名肿瘤学者，共同讨论临床肿瘤学新进展。中国人民解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤内科江泽飞教授、王涛教授和国家纳米科学中心胡志远教授合作进行了循环肿瘤细胞PD-L1表达水平的研究，初步探索了利用CTC的PD-L1表达水平预测乳腺癌免疫检查点抑制剂治疗疗效的价值。该研究结果在2019 ASCO大会上发表（摘要号：e14558）。

肿瘤免疫治疗堪称人类肿瘤治疗史上的里程碑，免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1（程序性死亡受体-1/程序性死亡分子配体-1）是当前备受瞩目的抗癌免疫疗法，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，已获批多个瘤种适应症。乳腺癌免疫治疗的成功虽姗姗来迟，但是Impassion130研究结果的成功，使得Atezolizumab（PD-L1抑制剂）成为第一个获批晚期乳腺癌适应症的免疫检查点抑制剂。Impassion130在本次ASCO大会中也再次报告了最新结果，在PD-L1免疫细胞表达阳性的三阴性晚期乳腺癌，有中位25个月的总体生存期。

免疫检查点抑制剂在多个瘤种取得了骄人疗效成绩，但同时病患也会面临免疫检查点抑制剂的不佳疗效和一些严重不良反应。临床医生、科学家一直在探索，希望找到更多的生物标志物，筛选出优势人群。目前各个肿瘤探索性研究显示，可能预测疗效的生物标志物包括PD-L1表达、MSI检测、dMMR检测、TMB检测等，但应该说缺乏标准推荐，包括标准的试剂、阳性标准。

Impassion 130研究中，免疫细胞PD-L1≥1%，即认为是PD-L1表达阳性。但PD-L1检测均需要提供足量的肿瘤组织，否则无法得到准确的检测结果。此外，PD-L1表达水平的检测存在检测技术（不同的检测抗体、平台以及不同的阈值）、生物学（肿瘤内和肿瘤间异质性）、组织来源（细胞学标本、存档标本与新鲜标本、原发部位与转移灶）等多方面的需要解决的问题。此外，PD-L1表达具有动态变化的特点，而临床实践中重复组织活检和实时动态检测由于取样困难而很难实现。新一代液体活检检测技术相较于传统的组织活检具有操作简便、非侵入性、可重复性好、可实时动态监测等优势，已成为最具发展潜力的诊疗手段之一。

循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）作为液体活检的明星分子，临床作用一直被大家所关注。CTC是指从原发肿瘤或转移肿瘤上自发脱落或诊断治疗过程中进入到外周血液循环中的肿瘤细胞，部分CTC可以逃离机体免疫识别或药物治疗在体内寻找合适的微环境，形成“种子”在远端组织器官或原发组织种植生长，造成肿瘤的转移或复发。目前乳腺癌诊疗领域CTC计数的临床意义已经非常明确，包括预后判断、疗效监测、个体化治疗，第八版AJCC癌症分期已将CTC列为继ER/PR、HER2、Ki67和肿瘤组织学分级四项生物学指标之后的又一项预后评估指标。随着检测技术的进步，更深层次的CTC表面标志物及全基因组分析的临床价值日益受到关注。

解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤内科王涛教授和国家纳米科学中心胡志远教授合作进行了CTC PD-L1表达水平研究，初步探索了CTC的PD-L1表达水平预测乳腺癌免疫检查点抑制剂治疗疗效的价值。研究结果也在本次ASCO会议上发表。

研究中共计20例接受抗PD-1抗体治疗的晚期乳腺癌患者，基线及治疗后动态留取患者的外周血标本。采用中科院纳米中心最新的循环肿瘤细胞分离技术-高特异性多肽纳米磁珠捕获和分离CTCs技术，Pep@MNPs肿瘤捕手技术，进行CTCs计数分析。根据该技术将4，6-二脒基-2-苯基吲哚DAPI+/上皮细胞标记物细胞角蛋白CK19+/白细胞抗原CD45-并且符合肿瘤细胞形态的细胞判定为CTC。随后采用自主建立的荧光定量系统对分离出的CTCs进行PD-L1表达的定量分析，依据平均荧光强度（mean fluorescence intensity，MFI）将PD-L1表达分为四个等级：阴性（-，MFI<50，评分为0），低表达（+，50≤MFI<100，评分为 1），中表达（2+，100≤MFI<150，评分为2），高表达（3+，MFI≥150，评分为3）。

20例入组患者中17例（85%）免疫组化为三阴性，65%的患者存在内脏转移，60%的患者治疗线数≥3线。利用肿瘤捕手技术在95%治疗前患者的外周循环血中检出CTCs（19/20），中位检出个数为5个（范围1-53个），18例患者检出PD-L1表达阳性的CTCs，75%（15/20）的患者至少检出1个PD-L1高表达的CTCs。检出PD-L1高表达CTCs患者的临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为26.7%，明显高于未检出PD-L1高表达CTCs患者的0%。PD-L1高表达CTCs的中位比例为33.3％。基线PD-L1高表达CTCs比例大于33%患者的PFS显著长于对照组（2.6个月 vs 1.4个月，p=0.027）。

治疗后动态检测分析结果示：获得 CBR的患者治疗后PD-L1高表达CTCs的比例均有所下降（100%），未获得CBR组PD-L1高表达CTCs发生下降的比例为46.7%。获得CBR组患者基线及治疗后PD-L1高表达CTCs的比例均数分别为56.8±20.7%、19.0±23.7%（p=0.005）；而未获得CBR组患者治疗前后PD-L1高表达CTCs的比例均数无统计学差异（28.0±26.2%、30.3±31.5%，p=0.846）。