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本期话题：肺癌靶向治疗联合应用的探讨 特邀嘉宾：河北医科大学第四医院 丁翠敏教授 特邀嘉宾：天津医科大学总医院 钟殿胜教授   问 现有联合治疗研究让大家对靶向+化疗/抗血管生成/免疫治疗等多种治疗模式充满期待，请您分享一下在临床实践中联合治疗应用经验？您如何看待联合治疗的应用前景？ 答 丁翠敏教授 随着我们对肺癌的认识不断加深，治疗肺癌的方式也越来越多。目前，化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗是肺癌的主要治疗方式。由于肺癌发病机制多样，单一药物无法解决所有问题，因此联合成为大势所趋。在靶向治疗的优化过程中，与抗血管生成治疗的联合模式（A+T）最为突出。在刚刚更新CSCO肺癌指南（2019年）中，已经将A+T作为二级推荐治疗了。 此外，靶向治疗和化疗的联合也不容忽视。从最初的Fast Act2研究以及JMIT研究中我们可以看到，靶向治疗和化疗联合后PFS明显延长，但目前暂无OS数据。靶向治疗和免疫治疗的联合仍存在很多的争议，从前期的小样本研究中我们可以看到，二者联合的疗效并没有明显的提高，且副作用增加。但是随着研究的不断深入，我们看到在靶向治疗耐药以后，后线使用免疫治疗是可以选择的治疗方式之一。 总之，联合治疗是未来肺癌治疗的重要发展方向，但是选择什么样的靶点联合，和什么样的药物联合，还要具体问题具体分析，免疫治疗的联合应用结果，还需要更多的研究数据支持。 问 针对EGFR基因突变阳性NSCLC患者，您认为第一、二、三代TKI应该如何在临床中进行合理应用？ 答 钟殿胜教授 目前临床中已有三代EGFR-TKI出现，分别为：一代吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼，二代达克替尼、阿法替尼（已进入医保），三代奥希替尼、艾维替尼（即将上市）。如何合理的将这些药物进行临床应用，确实是一个值得讨论的问题。十大研究奠定了一代EGFR-TKI在EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者一线治疗的基础。二代EGFR-TKI的优势在于PFS及OS数据均优于一代，但是它有明显的劣势——副作用较大，研究显示有三分之二患者因为不能耐受副作用而被迫减量。从FLAURA研究来看，奥希替尼有超长的PFS——18.9个月，远超一代和二代，优势明显。此外，奥希替尼能够很好地透过血脑屏障，对脑转移患者的治疗有良好效果。此外，奥希替尼对于野生型的EGFR靶点作用相对较弱，也就是说它的副作用稍轻，所以从上述几方面来看，奥希替尼的优势较为明显。在NCCN指南中，奥希替尼已经被列为优先考虑的行列中，但事实远没有这么简单。因为目前奥希替尼的OS数据还没公布，数据并不成熟。 临床中，我们更希望患者能够活得长久，这就需要考虑耐药后治疗、全程管理的问题。一代、二代EGFR-TKI应用后，最常见的突变为T790M突变，可以选择奥希替尼进行治疗，真实世界研究告诉我们，序贯TKI可能是最佳模式。FLAURA研究显示奥希替尼用药后发生C797S突变的概率仅为10%左右，并非高发。同时他的耐药因素众多，很难进行后续靶向选择，因此后线治疗选择十分艰难。 从目前的情况来看，一代、二代、三代EGFR-TKI在中国市场都有其独特地位，尤其是在治疗中不得不考虑经济问题的情况下，是否进入医保对患者用药选择具有重要影响。目前一代TKI已全部进入医保，二代阿法替尼也进入了医保，所以它们具有明显优势，三代TKI还没有进入医保，因此临床应用会有一定的局限。 |
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