 作者：许柯 专家介绍  张树才 教授 首都医科大学附属 北京胸科医院肿瘤科 主任医师/教授 博士生导师 北京抗癌协会 副理事长
张树才教授从事胸部肿瘤临床及科研工作30余年，对于胸部肿瘤的诊断、鉴别诊断、治疗及相关科研具有丰富的经验。主要研究方向为肺癌的多学科综合治疗，个体化治疗及靶向和免疫治疗。是肿瘤内科肺癌专业的国内知名专家，首都医科大学肿瘤学系肺癌首席专家。 作为专家组成员讨论制定了国家卫健委《2015版原发性肺癌诊疗规范》及中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南2019年版及2020年版；并参与了《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2020版）》的讨论及编写工作。作为主要完成人之一所参与的项目“小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼开发研究、产业化和推广应用”获得2015年度国家科技进步一等奖。目前作为国家卫健委合理用药专家委员会【新型抗肿瘤药物临床应用指导原则2018年版】培训项目专家组成员正在参与进行国内多个省市地区的培训工作，同时作为2021年度国家癌症中心国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会肺癌组专家参与了相关培训工作。曾获得2016年度首都劳动奖章；2016年度“第三届通州杰出人才奖”。现还担任多个肺癌靶向治疗药物及免疫治疗药物慈善赠药的全国专家指导委员会专家组成员及注册医师。 直播回顾 一、EGFR-TKI在晚期NSCLC一线治疗 靶向治疗作为新兴的肿瘤治疗方式，以其精准的治疗效果为患者带来了更好的生存获益，这也使其开始应用于晚期NSCLC患者的一线治疗当中。目前已有十项随机研究证实与传统化疗相比EGFR-TKI一线用于EGFR突变阳性的NSCLC患者可以带来更好的无进展生存期（PFS）。因此，包括CSCO、NCCN、ASCO、ESMO在内的国内外指南都推荐EGFR-TKI用于EGFR敏感突变患者的一线治疗。  然而遗憾的是，在先前的多项研究中，相较于一线化疗，一线EGFR-TKI治疗虽然在ORR、PFS上都有显著收益，但在总生存期（OS）上却未能与化疗拉开差距。但随着研究的不断深入，我们还是看到了EGFR-TKI在OS上获益的势头。 根据一项二代药达克替尼与一代药吉非替尼头对头的研究（ARCHER 1050）结果，在亚裔人群中使用达克替尼相比吉非替尼可降低24.1%的死亡风险，尤其是在EGFR 21L858R的患者中差异更加显著，可达到33.5%。  然而达克替尼在表现出良好治疗效果的同时也展露了其弊端——不良反应发生率较高。达克替尼作为一款典型的二代药物，其与EGFR的结合是不可逆的，对于野生型人群表现出选择性较差的特点，这就会导致患者更易出现腹泻、皮疹、口腔炎等不良反应。因此，在使用二代靶向药的时候一定要注意不良反应的发生情况，要适时地调整剂量。 于是，在调整了达克替尼的剂量后，其表现出了更加优异的OS数值，也就是说合适的安全剂量可以给患者更长的有效用药时间，用药收益自然也就提高了。  说完二代药，接着来看三代药。说起三代药就不得不提FLAURA研究，这是一项关于三代药奥希替尼与一代药吉非替尼或厄洛替尼的头对头研究。该研究显示，三代药奥希替尼相比于一代药吉非替尼或厄洛替尼可显著延长无进展生存期（PFS）至18.9个月，总生存期（OS）也显著延长至38.6个月。并且，从亚组分析来看，无论是年龄、性别、吸烟史还是突变状态有所区别，使用奥希替尼都能获得明显收益，效果都优于传统的一代药物。 但有一点需要特别注意的是，奥希替尼在亚洲人群中OS获益不明显，因此亚洲患者是否首选奥希替尼作为一线治疗药物还需要更多研究进行验证。 左右滑动查看图片 FLAURA研究的PFS和OS结果  FLAURA研究亚洲人群对比非亚洲人群OS结果 总结一下EGFR-TKI的三代药物。  二、EGFR-TKI联合治疗 虽然EGFR-TKI单药的使用效果出众，但总有一些缺点存在。为了弥补这些缺点，EGFR-TKI的联合用药方案开始逐步走向舞台，其中包括靶向药与化疗的联合、靶向药与抗血管生成药的联合、靶向药与靶向药的联合以及二、三代靶向药的交替使用。 在一代TKI+化疗与TKI单药的对比研究中，联合组的PFS和OS都显著提升，但毒性也相对增加。因此，在使用时需要特别注意副作用的预防和处理。  两项关于一代TKI联合化疗对比一代TKI单药的研究结果 多项研究表明一代TKI与抗血管生成药的联合相比于一代TKI单药，可显著延长PFS。单个亚组之间可能有些许的治疗差异。如CTONG 1509研究中，L858R突变亚组的治疗效果要优于19Del突变亚组，脑转移患者的治疗效果也是要优于非脑转移患者。  但是，亦如与化疗的联合，一代TKI与抗血管生成药的联合也会使3级以上不良反应发生率明显增加，并且目前暂未在OS上取得收益。因此，从上述研究来看，患者一线是否选择TKI联合治疗还需要谨慎地考虑。 三、优化EGFR-TKI排兵布阵 一代及二代TKI约50%的耐药基因为T790M，后续可接受三代药奥希替尼的治疗。二线使用奥希替尼治疗T790M突变患者与含铂双药化疗相比PFS延长至两倍，疾病进展风险降低70%。因此，三代药物可以说是T790M突变患者二线治疗中当仁不让的选择。 但将奥希替尼用于一线治疗，其未知耐药突变的发生概率要明显高于二线治疗，也就是说一线使用奥希替尼后续接受靶向治疗的机会要更少。 三代药治疗脑转移的效果优于一、二代药已在研究中得到了证实。对于初治EGFR突变且伴有脑转移的患者，奥希替尼显著延长疾病进展时间至15.2个月，且将颅内进展风险降低了53%。因此对于有脑转移的患者，一线选用奥希替尼可以获得更好的生存收益。 目前主流的EGFR-TKI一线治疗的方案有两种，一是一、二代药物治疗后出现T790M突变继续使用奥希替尼进行二线治疗，耐药后再选用化疗或其他治疗；第二种是使用奥希替尼进行一线的治疗，耐药后再根据其耐药机制选择后续治疗。从总的结果上两者未有太大差别，但奥希替尼一线治疗耐药后的治疗更为复杂。 因此除病情较重、有脑转移、肿瘤负荷较大、病人缺乏更多后续治疗机会等特殊情况下，可以一线选用奥希替尼进行治疗外，一线采用一、二代药物序贯治疗的方式是更为稳妥的选择。 四、总结 问题答疑 19Del 突变治疗相对简单，一、二、三代单药治疗都能满足治疗需求；而21突变的抑制强度和抑制时间都要更低，这就导致治疗难度相对更大一些。患者可以选择二代的达克替尼单药进行治疗，或是选择一代药联合贝伐珠单抗等抗血管生成药物，但这两种方法的缺点在于副作用较大。此外，埃克替尼加量模式（250mg）也是一种较好的选择，并且从研究来看这种用药方式并不会为患者带来更多的不良反应。 对于没有明显症状的脑转移患者可以选择使用一、二代的治疗药物，但已出现脑转移症状的患者，一线使用奥希替尼可以获得更好的治疗收益。 对于有EGFR阳性突变的患者，初诊时一定要优先选择靶向治疗。对于靶向药治疗耐药后如果没有可用位点时再考虑选择化疗。对于可以使用靶向药的一定要优先选择靶向治疗。 术后靶向治疗PFS更长，要优于化疗，如果3A期患者术后存在EGFR突变的敏感位点可以优先选用辅助的靶向治疗。根据患者术后淋巴结转移情况决定是否选用辅助性放疗。 对于术后靶向治疗的药物选择，一、三代药都有研究证实其良好的效果，患者可以根据自身情况进行选择，不存在哪种药物更好的情况。 星标关注，精彩内容不错过！ 与癌共舞 |
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