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《诊断》部分更新要点 1 由于非小细胞肺癌极易出现颈部/锁骨上淋巴结的转移，因此在影像诊断部分添加了“颈部/锁骨上淋巴结B 超或CT”作为Ⅰ级推荐，以增加诊断准确性和效率。 2 在国内，我们习惯性以胸部X片进行肺癌的筛查，但统计学数据显示，这一做法并没有提升检出率，也未助益到肺癌的生存获益。因此，在肺癌筛查部分文字注释部分添加强调“不建议使用胸片进行筛查”。筛查手段首选低剂量螺旋CT。  3 基于keynote042研究（K药对比标准含铂化疗一线治疗EGFR/ALK阴性的PDL1≥1%的晚期非小细胞肺癌）的成功，美国FDA和中国NMPA都批准了帕博利朱单抗单抗作为PDL1≥1%的驱动基因阴性的晚期NSCLC患者的一线治疗。同步中国NMPA在2019.8批准了PDL1检测抗体（IHC 22C3）作为辅助诊断。这一系列的操作促使2020CSCO指南将分子分型部分，将“组织标本采用免疫组化检测PDL1表达”由之前的II级推荐上升到I级推荐。更加夯实了晚期NSCLC基于基因突变和PDL1表达一分为二的思治疗思路。具体治疗见后续。   《I期-III期非小细胞肺癌》治疗要点解读 01 IA期、IB期、IIA期、IIB期NSCLC治疗（无更新） 对于I-II期NSCLC本次无更新，总结一下整体治疗原则，两点： （1）对于适合手术的，采用手术±辅助化疗的方式； （2）对于不适合手术的，此阿勇放疗局控±化疗的模式。   02 III期肺癌：异质性大，需要多学科综合评判 对于III期这类介于早期和转移之间的一类疾病，异质性很大。治疗前基于完整检查的基础上，要进行能否完全性手术切除的评估，分为三类人群： ①可完全手术切除； ②可能完全性手术切除； ③无法完全性切除。对于可完全或可能完全切除的，治疗原则是手术为主±围手术期化疗/放疗/靶向治疗。对于无法完全切除的，基于PACIFIC研究（III期不可切同步放化后加上免疫巩固，PFS延长近1年，17.2:月5.6月），治疗原则是同步放化疗±免疫巩固。   III期NSCLC此次有三处更新： （1）临床N2 预期无法行根治性切除的IIIB期患者，上调度伐利尤单抗作为同步放化疗后巩固治疗推荐等级至Ⅰ级推荐。这类患者的标准在治疗是：同步放化＋免疫巩固。  （2）不可手术的ⅢA/ⅢB/ⅢC 期NSCLC 治疗。表格中上调度伐利尤单抗作为同步放化疗后巩固治疗推荐等级至Ⅰ级推荐。这类患者的标准在治疗是：同步放化＋免疫巩固。  （3）近几年靶向免疫在早中期肺癌的新辅助部分研究成绩不断，此次CSCO更新在注释部分增加了多处研究结果汇报： ①靶向新辅助进展：对于EGFR突变的早中期肺癌患者，添加了CTONG1103 的研究结果。 CTONG1103是由吴一龙和钟文昭教授领衔的采用厄洛替尼对比GP化疗作为IIIAN2非小细胞肺癌患者新辅助治疗对比的一项II期临床研究。研究结果表明，达到主要研究终点ORR，54.15%：34.3%（P=0.092）；次要终点mPFS分别为21.5 vs 11.4个月（HR 0.39；95%CI 0.23~0.67；P<0.001）。GC化疗组中，19例（54.8%）患者在疾病进展后接受了EGFR TKI治疗。OS的中位随访时间为32.5个月，目前两组的OS无显著差异，中位OS分别为45.8 vs 39.2个月（HR 0.77；95%CI 0.41~1.45），P=0.417。  ②免疫新辅助进展：注释部分增加Checkmate 159，LCMC3，NADIM及NEOSTAR 等多项免疫新辅助治疗研究。 针对可手术ⅢA/ ⅢB（T3N2M0）期患者，免疫新辅助治疗在2019取得多项研究结果。如CheckMate 159研究[O药新辅助，主要病理学缓解（MPR）为42.9%，无治疗相关手术延迟]，LCMC3研究[T药的围手术期处理，病理学缓解（pCR）+MPRⅣ为22%，1例手术延迟]，NADIM研究[O药联合化疗的围手术期处理，pCR+MPR为85.4%，无治疗相关手术延迟手术延迟）及NEOSTAR[O药±Y药的新辅助处理，O药单药组pCR+MPR为17.4%，O+Y组为33.3%]，JCSE01.10研究[信迪利单抗的新辅助处理，pCR率为16.2%，MPR率为40.5%]，基于上述研究的研究结果，将以上研究增加至注释部分。当然该类研究较为初级，需要更加成熟的研究数据出炉以及长期疗效观测，方能决定是否影响指南的临床路径更新。初期的结果还是非常令人鼓舞的。  《IV期非小细胞肺癌》治疗要点解读 IV期非小细胞肺癌此次更新颇多，以有无驱动基因突变（EGFR/ALK/ROS1/BRAF/NTRK）划分两大类，前者靶向疗效明显优于化疗，以靶向治疗为主；后者以化疗或化免为主。 具有驱动基因突变的 IV期NSCLC的指南更新要点解读 EGFR基因 （1）EGFR突变患者一线治疗部分，在吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、阿法替尼的IA类推荐基础上，新增达克替尼一线治疗Ⅰ级推荐（1A 类证据）、上调奥希替尼一线治疗推荐至Ⅰ级推荐（1A类证据），并在注释更新FLAURA内容。 达克替尼是二代的EGFR-TKI，在ARCHER研究中，对比吉非替尼一线治疗EGFR突变的无脑转移的非小细胞肺癌患者，主要研究终点PFS分别为14.7个月和9.2个月，HR=0.59（95%CI：0.47-0.74），P<0.0001。ORR为75%：70%。 奥希替尼是三代的EGFR-TKI，在FLAURA研究中，奥希替尼对比吉非替尼/厄洛替尼一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC，主要研究终点PFS为18.9个月：10.2个月（HR = 0.46，95% CI = 0.37 - 0.57)（p<0.0001），次要终点ORR为80%：76%，中位OS为38.6月：31.8月，HR=0.80 [95% CI, 0.64–1.00],P=0.046。 （2）EGFR耐药处理：耐药后治疗部分，指南首先按照转移的数量改为“寡进展/CNS进展”以及“广泛进展”两部分，对于寡进展/CNS进展，可以不更换TKI，而加入转移病灶的局部治疗。也可以积极主动，新增了“再次活检明确耐药机制”作为患者的Ⅱ级推荐；对于广泛进展患者，如果一线使用一代二代TKI，基因检测确定有无T790M继发突变，如果阳性，奥希替尼为IA类推荐，新增阿美替尼Ⅱ级推荐。如果T790M阴性或三代TKI治疗失败，后续采用化疗为主，腺癌可在化疗上加入贝伐。对于靶向和含铂化疗均失败的，I级推荐是单药化疗，II级推荐里单药化疗+贝伐（非鳞），安罗替尼用药。 新增的阿美替尼是国产研发上市的一类3代EGFR-TKI抑制剂，在公布的II期研究数据中，阿美替尼治疗一线耐药后T790M的NSCLC患者，主要终点有效率为68.4%，12个月PFS率为53%，12个月的DOR为6.9个月。 （3）注释部分新增A+T一线的CTONG1509研究数据以及艾氟替尼、特瑞普利单抗联合化疗二线治疗的相关研究内容。 CTONG1509研究是吴一龙教授领衔的比较厄洛替尼+贝伐单抗对比单纯厄洛替尼一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌的临床研究，PFS为18.0:11.3月，HR0.55，P＜0.001。 艾弗替尼是国产研发的3代EGFR-TKI，治疗一线耐药后T790M阳性的NSCLC患者，客观缓解率（ORR）高达76.7%，疾病控制率（DCR）为88.1%。 特瑞普利单抗是国产研发的PD1单抗，在2019WCLC，周彩存教授公布了一项特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR TKI治疗失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期临床研究结果。ORR为50%，疾病控制率达87.5%，中位无进展生存期（PFS）为7.0个月。 ALK基因 （1）一线治疗部分，在克唑替尼和阿来替尼基础上，新增布加替尼brigatinib 作为一线治疗Ⅲ级推荐（1A 类证据），国内尚未上市。 布加替尼的递进基于ALTA-1研究，布加替尼对比克唑替尼一线ALK阳性患者，中位PFS两组分别为24.0个月：11.0个月 (HR=0.49,95%CI 0.35～0.68；P＜0.0001)。ORR为74%：62%（P=0.0342）。 （2）耐药处理部分：按进展部位数目分为“寡进展/CNS 进展”以及“广泛进展”两部分； 寡进展/CNS 进展部分，除了继续原来TKI+转移灶的局部放疗外，一线克唑替尼耐药的也可以直接换用阿来替尼或塞瑞替尼。对于“广泛进展”患者，新增brigatinib 作为Ⅲ级推荐并限定用于“一代TKI 治疗失败”（3 类证据）以及lorlatinib 作为Ⅲ级推荐并限定用于“二代ALK-TKI 一线治疗或一/二代ALK-TKI 治疗均失败”（3 类证据）。注释部分添加恩莎替尼二线治疗克唑替尼耐药ALK 阳性患者的Ⅱ期研究内容。 阿来替尼的ALEX/ALESIA研究。ALEX研究中，阿来替尼对比克唑替尼一线治疗，中位PFS分别为34.8个月：10.9个月，HR0.43。对于基线具有脑转移的患者，中位PFS为25.4:7.4个月,HR0.37。着重中国ALK阳性患者的ALESIA研究中，阿来替尼可以显著延缓CNS进展风险，HR为0.14（95%CI：0.06-0.30）；12个月的CNS进展累积发生率，克唑替尼和阿来替尼组分别为35.5%和7.3%。 塞瑞替尼在专注于ALK阳性的有症状或进展期的脑转移和/或脑膜转移患者的Ⅱ期ASCEND-7研究中，整体的疗效在30%～60%。对于既往接受过脑放疗和克唑替尼治疗（组1）的患者，客观缓解率（ORR）为35.7%；对于未接受过脑放疗，但经克唑替尼治疗后（组2）的患者，ORR为30.0%；接受过脑放疗，未接受过ALK抑制剂治疗（组3）的患者，ORR为50.0%；未接受过脑放疗及ALK抑制剂治疗（组4）的患者，ORR为59.1%。 劳拉替尼的后线数据 恩莎替尼数据 ROS1基因 一线治疗部分：新增恩曲替尼Entrectinib 一线治疗Ⅲ级推荐（3 类证据）,并在注释部分增加STARTRK-2，STARTRK-1 和ALKA-372-001 三项研究汇总数据（恩曲替尼治疗53例ROS1阳性患者，ORR 77.0％，中位PFS 19.0月，中位DoR 24.6月; 颅内客观反应率55.0％）。二线治疗部分：分层因素调整为“寡进展/CNS 进展“以及”广泛进展“两部分。 BRAF基因 新增BRAF V600E 突变非小细胞肺癌治疗。一线治疗部分： 新增达拉菲尼+曲美替尼或达拉菲尼单药一线治疗BRAF V600E 突变患者Ⅲ级推荐（3 类证据）。 恩曲替尼数据 达拉菲尼加减曲美替尼数据 NTRK基因 新增NTRK 融合非小细胞肺癌治疗。新增Larotrectinib（拉罗替尼) 或Entrectinib（恩曲替尼）一线治疗NTRK 融合患者Ⅲ级推荐（3 类证据）。 拉罗替尼数据 无驱动基因突变的 IV期NSCLC的指南更新要点解读 1.无驱动基因突变的非鳞癌NSCLC （肺腺癌）治疗。 以含铂化疗、化疗+贝伐单抗、部分人群免疫单药、化免联合四种方式，更新要点较多，分别评述。 一线治疗Ⅰ级推荐部分 ①表格中“贝伐珠单抗联合含铂双药化疗+贝伐珠单抗维持治疗（1A 类及2A 类证据）”中，新增贝伐单抗批注为包括原研贝伐珠单抗和经NMPA 批准的贝伐珠单抗生物类似物，并在注释部分增加QL1101 研究内容。 ②基于keynote024研究，上调帕博利珠单抗单药一线治疗（限PD-L1 TPS≥50%）推荐等级至Ⅰ级推荐（1A 类证据）； ③新增帕博利珠单抗单药一线治疗（限PD-L1 TPS1~49%）（2A 类证据）。虽然keynote042研究中K药对于PDL1≥1%的整体人群获得统计学差异，但是细分发现，在PDL1在1%-49%的人群里，并未获得统计学差异。因此对于这部分人群单用K药，只给与了2A类证据推荐。 ④上调帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据）至Ⅰ级推荐。基于的是keynote189研究，化免联合的成功。 ⑤一线治疗Ⅱ级推荐部分：新增卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据）。基于的是Camel研究。 ⑥上调阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗一线治疗至Ⅱ级推荐（1A 类证据），基于Impower150研究。 ⑦新增阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂一线治疗（1A 类证据），基于Impower130研究。 ⑧一线治疗文字注释部分：添加Checkmate 227、Checkmate 9LA、ORIENT-11 研究内容。 Checkmate227研究：O+Y对比化疗一线治疗EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者，按照PDL1进行分层。结果显示，O+Y双免治疗在PD-L1≥1%的患者中，相比化疗，能使OS获益（HR：0.79；95%CI，0.67-0.93）。在PD-L1＜1%的患者从双免疫治疗中OS获益度更大，HR 0.64 （95% CI, 0.51~0.81），下调了36%的死亡风险！具体结果在2020ASCO呈现。 ②Checkmae9LA研究：9LA是227的优化升级版，为了提高疾病的早期控制率，在双免治疗起初加上2周期的短疗程化疗。结果显示，相比单纯化疗，O+Y+2周期化疗组能够显著延长患者的OS（HR=0.69，96.71%CI：0.55～0.87，P=0.0006）,降低31%的死亡风险。具体结果在2020ASCO呈现。 ORIENT-11研究：信迪利单抗联合化疗（培美曲塞+铂类）对比单纯化疗一线治疗无EGFR或ALK突变的晚期/复发性非鳞状NSCLC，达到主要研究终点PFS，中位随访时间为8.9个月，试验组和对照组由独立影像学评审委员会评估的中位无进展生存期（PFS）分别为8.9个月和5.0个月，HR（95%CI）=0.482（0.362,0.643），P＜0.00001。国内上市受理中。 二线治疗部分 ①上调阿替利珠单抗免疫单药二线治疗至Ⅱ级推荐（1A 类证据），基于OAK研究。 ②注释中添加卡瑞利珠单抗二线治疗晚期NSCLC 的Ⅱ期伞形研究内容以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期NSCLC 的Ⅱ期研究内容。 2.无驱动基因突变的IV期鳞癌的治疗，以含铂化疗、部分患者免疫单药、化免联合三种方式为主。分述更新要点。 一线治疗Ⅰ级推荐部分 ①上调帕博利珠单抗单药一线治疗（限PD-L1 TPS≥50%）推荐等级至Ⅰ级推荐（1A 类证据），基于keynote024研究，前已述，见非鳞癌部分。 ②增加帕博利珠单抗单药一线治疗（限PD-L1 TPS 1~49%）Ⅰ级推荐（2A 类证据），并在注释部分补充Keynote-042 研究内容，前已述，见非鳞癌部分。 ③上调帕博利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和铂类（1A 类证据）至Ⅰ级推荐，基于keynote407研究。 二线治疗部分 上调阿替利珠单抗免疫单药二线治疗至Ⅱ级推荐（1A 类证据），基于OAK研究。前已述，见非鳞癌部分。 |
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