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【编者按】冬至刚过，意味着跨入了一年中最寒冷的季节，而在学术界，却已然进入了岁尾年末的激情盘点时刻。如果说2018谓之穰穰满家、硕果累累，分子靶向治疗即为那常青不衰之果。 既往证据表明，对于EGFR敏感突变的不可手术局部晚期或进展期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，一线治疗选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）毫无争议。但随着对EGFR通路和肿瘤微环境研究的深入，发现“不加选择”TKI治疗并不能保证患者的最大获益，因此今年数项研究探索了TKI为基础联合治疗的可行性，公布了新一代TKIs的疗效和安全性结果。 1、同舟共济扬帆起，乘风破浪万里航：一代EGFR-TKIs联合抗血管治疗
1.1 JO25567研究[1]：JO25567研究是首个用来评估厄洛替尼＋贝伐珠单抗(A+T)和厄洛替尼（T）一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的前瞻性随机对照Ⅱ期临床研究，之前报道了联合治疗组PFS有优势（16.0m vs. 9.7m），今年ASCO上更新了生存随访结果，A+T组的中位OS为47.0个月，T单药为47.4个月（HR：0.81，P=0.3267），5年生存率为41% vs. 35%，提示两组在OS方面没有明显的差异。 1.2 NEJ026研究[2]：NEJ026研究是首个探讨贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗初治的EGFR突变型NSCLC的Ⅲ期研究；在预设的中期分析中达到了主要研究终点：贝伐珠单抗联合厄洛替尼显著延长了PFS（16.9m vs. 13.3m，HR：0.605，P=0.0157），ORR 72.3% vs. 66.1%。生物标记物分析和OS追踪仍在进行中。期待正在进行的多个Ⅲ期临床研究结果，能否夯实一线治疗的地位，改变临床实践。 思考 A+T模式一线治疗初治晚期NSCLC在获得显著PFS获益的基础上，并没有把如此大的PFS优势转化为OS优势，需要思考是何种原因导致没有把这种优势持续下去？由于后续治疗平衡了一线治疗获得的疾病控制优势？临床上在取得疾病控制后没有进一步采用和加强局部治疗？或是在机制上A+T 最终导致的耐药机制更为复杂难治？因此，对于抗肿瘤血管靶向药物联合TKI治疗模式，只有明确具体的机制、精准筛选出获益人群、把握治疗的时间节点，才能够有效地应用于临床实践中。
2、青山缭绕疑无路，忽见千帆影映来：一代EGFR-TKIs联合化疗
EGFR-TKIs显著改善了EGFR突变型晚期NSCLC患者的PFS及生活质量（Quality of Life，QoL），但与传统化疗相比，第一代EGFR-TKIs无论是在一线使用还是化疗后序贯维持，均未带来OS的显著延长。为克服耐药和改善OS，一方面有赖于研发新一代的EGFR-TKIs，另一方面可通过战略调整，将EGFR-TKIs与其它药物联合来突破单一药物治疗的疗效瓶颈。化疗是最早也是尝试最多的方案。既往Ⅱ期NEJ005研究中TKI+化疗同步较序贯治疗获得了更长的生存（41.9 vs. 30.7m）[3]，而JMIT研究也证实TKI同步化疗获得PFS的改善[4]。 NEJ009研究[5]是一项开放标签、随机、Ⅲ期临床试验，旨在评价吉非替尼、卡铂和培美曲塞（GCP）方案相对于吉非替尼（G）单药在PFS、PFS2以及OS中的有效性和安全性。结果显示TKI联合组的PFS达到20.9个月，甚至超越了FLAURA 研究中第三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗PFS 18.9个月的数据，刷新了EGFR突变型患者一线治疗的新记录。OS也有显著改善，GCP组患者的中位OS明显长于G药组（52.2月 vs. 38.8月，HR：0.695，P=0.013）。 思考 尽管TKI联合化疗的PFS及OS结果令人欣喜，但目前尚不可以作为一线治疗的标准方案推而广之，仍存在一些悬而未决的问题，如：①联合治疗组PFS1显著延长，但和单药组的PFS2无明显差异，提示前者OS显著改善的原因是否来自联合治疗对肿瘤负荷的有力控制？含铂两药和TKIs联合应用是否使患者牺牲了疾病进展后可选择的治疗方案？②GCP方案伴随更多的血液学毒性，因此追求OS的延长，必须同时兼顾患者的QoL，而QoL很大程度上决定了患者接受后续治疗的机会。化疗与TKI联合给药能否给患者带来生活质量上的提高，将影响未来一线治疗方案选择的临床决策。
3、删繁就简三秋树，领异标新二月花：二代EGFR-TKIs 近几年，二代、三代EGFR-TKI用于一线治疗的结果一经报道即引发热议，焦点之于后代TKIs是否可以取代一代TKI用于一线治疗？要回答这个问题，需要综合考虑四个方面：①PFS及OS的获益有多大；②安全性；③耐药后的治疗策略；④药物可及性及社会经济学因素。今年新报道的一些研究结果可以回答部分问题。 ARCHER 1050研究是第一项头对头比较第二代EGFR-TKI达可替尼(Dacomitinib)与第一代EGFR-TKI的Ⅲ期临床研究，之前报道的PFS结果[6]显示Dacomitinib组的PFS达到14.7个月（14.7m vs. 9.2m，HR：0.59），在我国人群中，PFS达到18个月。而最新的生存结果[7]显示，Dacomitinib组OS达到34.1个月，吉非替尼组则为26.8个月（HR：0.76，P=0.004）。 思考 Dacomitinib 是不可逆的第二代EGFR-TKI，与其他研究相比，ARCHER 1050研究有几个较明显的特点：①该研究不仅观察到了PFS和ORR的获益，还得到了OS的获益。②无论是对于19外显子缺失还是21外显子突变，Dacomitinib的疗效都非常接近，不像其他药物在19外显子缺失者中的疗效优于21外显子突变。③毒副作用相对较大，建议进行剂量调整，如将40mg改为30mg。④该研究入组时排除了脑转移的患者，限制了其在真实世界的应用，如果纳入这部分患者，PFS、ORR及OS是否会不同呢？不得而知。⑤另外Dacomitinib的确切分子耐药机制是什么在一定程度上也决定了其治疗的位置
4、运筹帷幄之中，望决胜千里之外：三代EGFR-TKIs 在Ⅲ期FLAURA研究中，奥希替尼用于EGFR mu+NSCLC患者的一线治疗，与标准EGFR-TKI相比具有显著获益（PFS 18.9个月）[8]，OS数据尚未成熟。今年ESMO大会公布了该研究奥希替尼一线治疗耐药的初步数据，旨在通过探索一线应用奥希替尼的耐药机制，为后续治疗提供依据，更加合理地完善EGFR突变阳性患者的全程管理模式。 该研究收集了奥希替尼一线治疗进展或中断治疗患者的血浆样本进行二代测序（next generation sequence，NGS）。结果显示，一线奥希替尼治疗进展或中断治疗的患者，未发现获得性T790M突变，其最常见的获得性耐药机制是MET扩增（15%）及EGFR C797S突变（7%）。其他获得性耐药机制包括HER2扩增，PIK3CA和RAS突变等[9]。 思考 从PFS结果看，奥希替尼用于突变患者的一线治疗无可非议。但从全程管理角度出发，顾虑在于奥西替尼耐药机制更为复杂，尚无明确的优势耐药突变，尤其是C797S耐药后缺乏有效的治疗手段。本研究提供了更全面的耐药机制的探索，将会为奥希替尼用于一线治疗提供理论依据。更进一步，或许我们可以思考如何在治疗之初即避免出现耐药，如能否借鉴一代EGFR-TKI的思路，联合抗血管治疗或联合化疗？能否在用药过程中动态监测突变状态，当出现耐药基因时，及早给予干预？或许未来会有答案。
5、雄关漫道真如铁，而今迈步从头越：CTONG1103
ⅢA-N2期肺癌是异质性很强、高度复杂的肿瘤，目前可选的治疗模式有以下几种：首先，要考虑是否能手术。如果可手术，则考虑术前或术后的辅助化疗、辅助靶向治疗以及辅助免疫治疗。其次，关于“术后是否要进行放疗”存在争论，而EGFR-TKI在可手术NSCLC中的地位尚不明确。因此，如何优化治疗方案是我们目前所面临的挑战。今年ESMO报道的CTONG1103研究或许会带给我们一些启示[10]。 该研究纳入72例术前确诊为ⅢA-N2期并EGFR突变阳性的患者，随机分成两组，一组接受EGFR-TKI厄洛替尼治疗2周期（42天），另一组采用传统的健择/顺铂化疗方案治疗2周期（42天），然后进行疗效评估。如果患者手术可切除则再行手术，术后再行厄洛替尼治疗一年或GC方案辅助治疗2 个周期。本研究的终点指标为术前诱导治疗的客观有效率，结果发现厄洛替尼组的有效率优于健择/顺铂组合（54% vs. 34%）,而且在完全切除率、淋巴结降期率等指标也具有一定优势。而对于术后无病生存期（Disease Free Survivle，DFS），厄洛替尼组相比对照组显著提高（21个月 vs. 12个月）。 思考 新辅助治疗的理论依据是在相对较短时间内使患者得到缓解，提高手术切除率以及清除潜在的微转移，改善预后。该研究结果告诉我们，厄洛替尼组有3个指标都优于传统化疗方案，有效率明显提高，PFS显著延长，安全性更好。一方面该研究提供了新的治疗思路，即一代EGFR-TKI可用于突变患者的新辅助治疗；另一方面，目前尚不得知新辅助DFS的获益，及能否承接术后辅助治疗。对于敏感突变的Ⅲa（N2）的NSCLC，是选择靶向新辅助还是靶向辅助，抑或是联合应用，需要更大样本的研究和更精准的探索。
1、春色满园关不住，一枝红杏出墙来——ALESIA研究 ALESIA研究[11]入组了初治晚期或转移性ALK+ NSCLC，2:1随机分配接受阿来替尼600mg，bid或克唑替尼250mg，bid，两组患者进展后不交叉，主要研究终点为研究者评估的PFS。最新报道显示研究者评估的克唑替尼组和阿来替尼组的mPFS分别为11.1个月和尚未达到，HR：0.22（95%CI：0.13～0.38）；P＜0.0001。其中基线合并CNS转移的患者，从阿来替尼组治疗中获益更显著（HR：0.11；95%CI：0.05～0.28）。 思考 脑转移是肺癌患者预后差的因素之一，也是治疗难以突破的瓶颈之一。ALK-TKI似乎更青睐中国患者，HR：0.22前所未有地将疾病进展风险降低了78%，而有脑转移的患者更是降低了89%的进展风险，这意味着，对于ALK+且伴有脑转移的患者，颅内反复进展的可能性大大减少，一个药物就可能获得几个药物序贯使用的PFS。
2、小荷才露尖尖角，早有蜻蜓立上头——ALTA-1L 研究 Brigatinib 是二代ALK/ROS1抑制剂，对于克唑替尼耐药患者，其显示了较高的全身和CNS缓解率，是目前为止在克唑替尼耐药患者中取得最长PFS的二代ALK抑制剂。而ALTA-1L研究旨在探讨初治ALK阳性NSCLC患者中，Brigatinib对比克唑替尼的疗效。中期分析显示，相较于克唑替尼，Brigatinib能延长PFS（NR vs. 9.2m，HR：0.45，P=0.0001），并带来较高的颅内客观缓解率(ORR)。各亚组均观察到Brigatinib的显著获益[12]。 思考 ALK抑制剂的研发及上市速度明显较EGFR通路加快，而且该通路的耐药机制也独具特点，在面对众多药物亮眼的PFS及ORR，尤其在脑转移患者的显著优势，如何排兵布阵更好地进行全程管理是我们必须要考虑的问题。基本的考量因素：疗效（ORR、PFS、OS）、安全性、生活质量、药物可及性、药物经济学；证据级别批准的适应证。精准和全程管理考量因素：融合变异、突变类型；不同TKI脑转移疗效；耐药后耐药分子机制耐药后治疗研究结果等。 从PFS数据看，二代ALK-TKI用于一线无可置疑！但回归到真实世界，有日本的研究数据显示，一线使用克唑替尼序贯二代治疗时间超过50个月，这意味着患者有可能获得5年的生存。中国的回顾性研究也显示真实世界数据的PFS、治疗持续时间都明显超过临床试验数据。但这些都是回顾性、非前瞻性研究。需要前瞻性、OS为终点的序贯治疗对照研究。无论如何目前肯定的是，单打独斗肯定不行！需要多个ALK-TKI接力。 Capmatinib（INC280）之前的数据显示：①INC280 400mg bid治疗43例cMET+非小细胞肺癌患者，有效率ORR为23.3%（10/43），而在8例基因拷贝数GCN≥5的患者中，5例出现了明显肿瘤缩小，ORR达到65%。②INC280+吉非替尼治疗既往EGFR-TKI耐药的EGFR+与C-MET+的肺癌患者，在Ⅱ期试验中，总体疾病控制率高达73%，总体有效率（ORR）达29%，中位缓解时间为5.6个月。其中MET基因扩增≥6组的有效率最高，达到了47%，中位PFS为5.49个月[13]。 GEOMETRY mono-1的Ⅱ期临床研究在94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC成人患者中开展，结果显示，所有患者中，双盲独立审查委员会（BIRC）评估的capmatinib治疗的总缓解率（ORR）分别为72.0%（初治患者）和39.1%（经治患者）。这些初步结果揭示了capmatinib在MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中的治疗潜力。 思考 与经治患者组相比，经治患者组中的优越性ORR数据突出了在这一极具挑战性的患者群体中早期诊断检测与及时治疗之间的临床相关性。最优的治疗最先使用还是作为“别无选择”的杀手锏使用？这个研究给出了答案，“早发现早治疗”的理念同样适用于晚期肺癌患者。而如何尽早筛选出这些患者及药物可及性问题，是中国患者要面临的挑战，一方面需要有稳定高效的方法筛选出这类患者，另一方面有赖于临床试验的开展使药物能够精准地惠及患者。 长风破浪会有时，直挂云帆济沧海 RET融合是罕见的NSCLC突变亚群，通常出现在约2%的非小细胞肺癌（NSCLC）中在其他靶点治疗获得突破之时，该靶点数据鲜有披露，之前的凡德他尼在肺癌中的试验以失败告终，究其原因在于彼时并未精准筛选出RET融合的患者。沉寂多时，该靶点今年有了新突破。 LOXO-292是一种口服高效选择性RET抑制剂，它能抑制天然RET信号和预期的获得性抗性机制。在LIBRETTO-001研究中，研究人员招募了罹患多种晚期实体瘤的携带RET融合的患者，主要临床终点是确认最大耐受剂量。结果显示，LOXO-292的总体缓解率为77%。其中，非小细胞肺癌的总体缓解率为77%。此外，这种新药还展现出了持久的疗效，首名参与此研究的非小细胞肺癌患者，持续缓解时间已经超过了10个月[14]。 思考 这是一个小样本、多瘤种的Ⅰ期研究，却是该亚群患者治疗迷雾中之曙光。考虑到肺癌患者庞大的基数，这个药物无疑是很多RET+患者的“福音”，被评为“2018ASCO年度最佳”实不为过。期待在中国的临床研究早日开展。 NTRK基因融合及其抑制剂是2018年下半年的刷屏流量之星，虽然该类型突变在大多数癌症类型中比较罕见的，但是这些罕见的肿瘤类型却主要是由NTRK基因融合来驱动的，包括先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌（MASC）和分泌型乳腺癌，胶质母细胞瘤，肉瘤等。所有肿瘤类型的总发病率约为0.21%（对11,116患者的统计）。 2018年2月新英格兰医学杂志发表三项安全性和有效性临床研究结果[15]，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症，LOXO-101(Larotrectinib)治疗总体有效率为75%。而ESMO年会上公布的最新数据则显示在55名可以用 RECIST 标准衡量的TRK融合癌患者中，larotrectinib能够达到80%的ORR。因此，2018年11月27日，FDA加速批准了Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼）上市，用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。 思考 这款药物的诞生体现了“异病同治”，但对于这样一个小小概率的分子事件，如何进行阳性筛查、采用何种检测手段、耐药后的处理都是有待解决的问题。 寄 语 非小细胞肺癌分子靶向治疗十余年间不断推陈出新，纵横联合，无愧于肿瘤精准治疗的浪潮儿。在百舸争流、只争朝夕的当今，惟愿分子靶向治疗如“道由白云尽，春与青溪长。时有落花至，远随流水香”……   刘晓晴 解放军总医院第五医学中心 肺部肿瘤科 主任医师、教授，博士生导师 CSCO理事会理事；CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员；中国抗癌协会肺癌专业委员会委员；精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员；中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员；中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委；中国抗癌协会化疗专业委员会委员；中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员；中央军委保健专家等。参与国家卫计委 « 原发性肺癌诊疗规范» ， 中华医学会«肺癌临床诊疗指南» ”中国晚期原发性肺癌诊疗专家共识” ，”中国肺癌脑转移诊治专家共识”, 二代测序（NGS）技术应用于临床肿瘤精准医学诊断的共识等指南的制定。  李晓燕 肿瘤学博士 硕士研究生导师 负责国家自然科学基金、北京市自然科学基金、首都临床特色应用研究等多项课题；军队优秀专业技术人才岗位津贴；北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会常委；北京医学奖励基金会肺癌青委会内科学组副组长 ；中国研究性医院生物治疗学委员会肺癌学组组员；北京市医学会医疗事故鉴定专家；北京市科委医疗卫生领域专家库评审专家；北京市丰台区继续医学教育师资库专家 参考文献 [1] Noboru Yamamoto, Takashi Seto, Makoto Nishio, et al. 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