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最近几年，PD-1抑制剂一路高歌猛进，变革了肿瘤治疗的格局。但是免疫治疗药物高昂的价格使得患者往往更倾向于将免疫治疗放在多线化疗产生耐药后线使用。这种最后一搏的免疫使用方法正确吗？ 2016年3月4日，一名57岁男性患者因咳嗽并咳出少量白色痰入院就诊。经左肺上叶病理组织活检，诊断为腺癌。CT检查显示患者全身多处转移，包括纵隔淋巴结、肺门淋巴结，以及右侧肺内淋巴结，基因检测显示EGFR/ALK均为野生型。由于没有合适的靶点，患者接受了6个周期的培美曲塞+顺铂的治疗，接着进行胸部放疗。放疗结束后，发现左肺原发肿瘤明显缩小，同时转移淋巴结略有增大。2017年2月6日CT复查显示肿瘤迅速进展。
吉西他滨+奈达铂患者不耐受， 换回培美曲塞+顺铂，病情进展 接着患者接受吉西他滨联合奈达铂的化疗，由于患者病情发展成中度肺炎，不得不停止二线化疗，并开始全身抗生素的对症治疗，治疗后，患者症状好转，精力充沛。然而3月29日的CT复查结果显示，肿瘤进一步恶化。考虑到患者不能耐受吉西他滨+奈达铂的化疗，主治医生将化疗方案换回培美曲塞+顺铂继续治疗。然而到了5月11日复查，肿瘤没有任何萎缩的迹象，淋巴结转移灶进一步增大。 此后，患者开始进行pembrolizumab（K药）免疫治疗，每3周静脉注射2mg/kg，持续6周。在住院期间，患者的一般情况良好，每次输注后2天才出现疲劳感。免疫治疗并没有产生抗肿瘤反应。患者随后接受了2个周期的培美曲塞+顺铂初始化疗方案的治疗，令人惊喜的是，纵隔和肺门的淋巴结转移灶明显缩小，左肺的原发肿瘤并没有进一步进展。 这样的进展令人振奋，也不免让人感到疑惑，为何免疫治疗可以让化疗耐药患者对既往的化疗药物复敏呢？医生认为是免疫治疗的添加极大地改变了肿瘤微环境，为后面的化疗疗效的增强做了铺垫。
这一案例对我们临床实际治疗来说，有很大的提示意义: 1.治疗过程中不要一直采用化疗一条线路，特别是在化疗反复耐药疗效不佳的情况下，添加别的治疗可以改变免疫微环境，也许可以扭转局面。 2.免疫治疗也不必非要放在后线使用，前线使用对于整体肿瘤环境有很大影响作用，一定程度上能提高后续化疗的疗效。 2018年1月，世界肺癌联盟官方学术杂志JTO发表了一项类似的回顾性临床研究数据。纳入了73名在接受PD-1抑制剂治疗失效后，又接受了化疗的晚期非小细胞肺癌患者，其中10名患者PD-1抗体是作为一线治疗，其他63名患者在接受PD-1抗体治疗前还接受了其他治疗（多数是化疗）。 63名在接受PD-1抗体治疗之前就接受过化疗的病友，在PD-1抗体治疗之前的化疗有效率为34.9%（大致与历史数据持平）。而73位病友均在PD-1抗体治疗失效后，接受过化疗，在PD-1抗体治疗之后接受的化疗，有效率为53.4%。PD-1抑制剂治疗后，再接受化疗的有效率反而提高了！ 所以尽早开始免疫药物的前线使用，对患者而言在与死神赛跑的过程中，能够抢占先机。当然这其中有很多的理论数据支持。
免疫治疗早用的理论依据 第一，免疫药物起效原理支持早用。 不管是短期杀灭癌细胞，还是长期控制肿瘤复发，免疫药物起效的必要条件，都是健康的免疫系统。换句话说，就是越早越健康。很多抗癌治疗手段，尤其是大剂量化疗，对免疫系统是有抑制作用的，很多患者的免疫细胞到治疗后期状态已经很差，难以再被免疫药物激活，效果自然不好。 第二，大数据显示先用免疫疗法的患者总生存期可能更长。 2017年，JAMA ONC曾经发过一篇经典文章，通过对非小细胞肺癌的25个临床试验，对2万多名患者进行大数据分析，我们看看免疫治疗患者的生存曲线情况如何。 免疫治疗的试验组（先用免疫药，失败后再用其它药），总存活期显著高于对照组（先用其它药，失败后再用免疫药），患者整体死亡风险降低了30%以上。 这证明了早用免疫药存活期会更好。
第三，患者身体状态越好，免疫治疗效果越好。 2016年，在世界肺癌大会上公布的O药临床试验（CheckMate153）结果显示，PS 0或PS 1的患者，从免疫疗法获益比PS 2的患者好得多。 一般而言，越往后期患者身体状态越差，尤其是使用了化疗等药物的情况下。3线治疗的患者，通常状态比1线或2线治疗差不少。这些数据也都支持早用免疫药物，不要等到最后，身体差到不行再想起死回生。
总结 追溯到细胞学研究，研究者发现PD-1/PD-L1抑制剂通过激活患者的免疫系统，增加患者对化疗的敏感性。同时，PD-1/PD-L1抑制剂的半衰期较长，约为12-27天，如果经免疫治疗的患者进展后至化疗的时间间隔较短，化疗可以帮助肿瘤特异T淋巴细胞进入肿瘤微环境，增强杀伤功能。因此无论是理论、细胞学研究还是临床试验数据，都支持更早地使用免疫药物。 |
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