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人天生携带潜伏着多种致癌基因，其中RAS基因家族最易突变，引发癌变。RAS家族中突变之王又当属KRAS基因。比如，KRAS特定位点G12C在非小细胞肺癌NSCLC的突变几率高达13%。据报道，仅美国每年就有约30000例新确诊的KRASG12C突变肿瘤患者。 但令人头疼的是，目前尚未上市能制服KRAS基因的靶向药。 作为享誉临床肿瘤学界的国际学术交流平台，美国临床肿瘤学会（ASCO 2019）日前公布有望绝杀KRAS突变的首位生力军，它就是安进公司旗下的AMG510。该结果一经公布，马上成为ASCO会场的耀眼的焦点。  AMG510如何痛下杀手锏？ KRAS基因编码的KRAS蛋白参与细胞繁殖、凋亡。KRAS好似一个开关，当与GDP结合时，开关关闭，当GDP变成GTP后，开关就打开，细胞开始繁殖。KRAS基因发生突变时，GTP异常增加，开关持续打开，细胞开始不受控制的繁殖，最终变身为肿瘤。 过去很长的时间里，KRAS蛋白被认为是不可成药靶点，因为它的结构限制，不能找到能容纳小分子药物离间它和GTP的位点。通过科学家锲而不舍的蛋白结构的分析及药物筛选，终于在KRAS蛋白结构中找到一个凹槽，这个凹槽就是AMG 510的作用位点。 一旦AMG 510牢固的结合在这凹槽中，GDP就不能被活化为GTP，KRAS蛋白开关处于安全的关闭状态，理论上便阻止了肿瘤细胞的增殖扩散。这些抑制作用是专一性、不可逆的，所以AMG 510抑癌疗效让大家很期待。  少见！仅1期临床试验结果就获得关注点赞无数。 ASCO上公布了AMG510首次的1期临床试验（代号：NCT 03600883）结果。 NCT 03600883是一个多中心、开放标记的I期临床试验，受试者均为局部晚期/晚期的KRAS G12C突变的肿瘤患者。 可评估的有29例，分别为10例NSCLC，18例结直肠癌，1例阑尾癌。 治疗方案分别为4个剂量180mg、360mg、720mg和960mgAMG510的治疗。 主要研究终点为安全性及耐受性；次要研究终点包括药物动力学、ORR、DOR、PFS等。  KRAS突变的棘手难题 AMG510给出乐观答案 ✨ 对NSCLC总的疾病控制率高达90%。 入组的10名非小细胞肺癌中，5名患者（50%）部分缓解（PR），截止至研究报道仍在继续AMG 510治疗。另4名患者病情稳定（SD），总的疾病控制率高达90%。其中部分缓解的3例接受的是最高剂量960mg。  ✨ 对非肺癌患者总的疾病控制率达74%。 18例结直肠癌和1例阑尾癌中，14例患者评估SD，总的疾病控制率达74%。 可以看出，AMG 510对结直肠癌的疗效不如肺癌，原因还不清楚。并且，对肺癌，AMG 510剂量最高的患者部分缓解人数最集中。但结直肠癌没有这样的趋势，这也待后续研究阐明。  截止到该临床试验此次统计之日，已治疗27.4周，可评估的29例患者中20例（70%）患者仍在继续接受AMG 510的治疗。  ✨安全性及耐受性令人满意。 35例中常见不良反应有6例发生严重不良反应，分别为肺炎、恶性胆道梗阻、心包积液、呼吸困难及结直肠癌转移，但均与研究药物无关。治疗期间亦没有发生剂量限制性不良毒性。  ✨ 2例晚期非小细胞肺癌起死回生 病例一：61岁女性，于8年半前诊断为晚期非小细胞肺癌，携带KRAS G12C突变。一线接受放疗 卡铂 紫杉醇，二线接受卡铂 培美曲赛，三线接受纳武单抗，多线治疗后仍进展。然后开始接受AMG 510的治疗，剂量为最低的180mg，治疗开始后最佳疗效肿瘤缩小达34%，目前仍在继续AMG 510治疗（27.4周）。  病例二：59岁男性，于5年前诊断晚期非小细胞肺癌，携带KRAS G12C突变，接受过卡铂 培美曲赛、厄洛替尼、Nivolumab、达沙替尼、M3541一系列的治疗，然后开始接受AMG 510 剂量360mg的治疗，最佳肿瘤缩小达67%，18周时靶病灶评估达完全缓解CR。  AMG510的突破性进展和对该领域空白的填补，让肿瘤界和患者奔走相告，迸发了很多乐观的想法，KRAS突变将迎来靶向时代？大样本长时间的总控制率也能达到90%吗？肺癌是不是有望治愈?其他难以靶向的肿瘤靶点是不是也能借鉴AMG510的机制开发？这些答案还待更大样本、更长随访时间的临床研究揭晓。可以预见的是，一期临床的杰出表现，将吸引更多人才、技术及资金投入到AMG 510，能加快其临床研究和行政审评速度。 安进公司研发负责人David M. Reese说道，“由于对KRASG12C具有高度选择性，我们相信AMG 510有非常大的成药潜力，可以单药使用，也可以与其他靶向药物和免疫疗法联合使用。” 并且，KRAS新的靶点和机制的问世，将刺激研究机构及药企争先研究KRAS靶向突变药物，比赛谁先啃下这块硬骨头，KRAS靶向研究将深入化和多元化，KRAS靶向药物早日上市不再黄粱一梦。 癌度也会持续关注KRAS靶向研究，为大家带来新的资讯和希望。 —————— 参考文献 1. Ostrem JM, Shokat KM. Direct small-molecule inhibitors of KRAS: from structural insights to mechanism-based design. Nat Rev Drug Discov. 2016 Nov;15(11):771-785. doi: 10.1038/nrd.2016.139. Epub 2016 Jul 29. 2. Prior IA, Lewis PD, Mattos C. A comprehensive survey of Ras mutations in cancer. Cancer Res. 2012 May 15;72(10):2457-67. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2612. 3.https://www./vantage/articles/events/conferences/asco-2019-kras-chase-heats-amgen-data  癌度服务项目  |
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