K95028 看破迷雾，人生就会更淡定从容！肿瘤免疫疗法无疑将是人类肿瘤治疗史上一座不朽的里程碑。 这种肿瘤疗法的聪明之处在于，它利用了人体最为强大的武器-免疫系统，来对付“叛变”的细胞-肿瘤细胞，这就与此前的疗法-直接杀伤肿瘤细胞思路迥异。 唤醒人类身体中沉睡的强大武器：免疫系统，这便是肿瘤免疫治疗的精髓。 而肿瘤免疫疗法主要有两大领域：1、细胞免疫治疗，2、以PD1/PDL1为代表的免疫检查点抑制剂。 目前国际上有5种抗PD1/PDL1抗体药物上市： 1、默沙东的Keytruda 2、百时美施贵宝的Opdivo 3、罗氏的Tecentriq 4、辉瑞和德国默克生产的Bavencio 5、阿斯利康生产的Imfinzi 在治疗多种类型的肿瘤方面取得了非凡的成就，目前已经在多个国家上市，国产的药物也已经正在路上。 目前，抗PD-1/PD-L1抗体已经被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝癌、默克尔皮肤癌、霍奇金淋巴瘤以及所有微卫星不稳定的实体瘤。 ▲研究者们在权威医学期刊《柳叶刀》上面发表的文章 然而近日，最新一期著名医学期刊《柳叶刀》杂志发表一篇来自美国范德堡大学（Vanderbilt University）的通讯文章，研究者们分析了免疫检查点抑制剂（抗PD1疗法等）治疗之后发生严重心肌炎的101例患者的详细资料，警告使用这类疗法的患者要高度警惕这类肿瘤免疫治疗导致的免疫性心肌炎，目前没有有效治疗手段，死亡率高达46%。 事实上，早在2016年，另一世界著名医学期刊《新英格兰杂志》就曾报道过两例黑色素瘤患者因免疫检查点抑制剂治疗而导致严重心肌炎而死亡的案例，但是也引起了全球关注。彼时，《新英格兰杂志》就曾指出PD-1抗体单药使用导致的免疫性心脏炎症发生率约为万分之六；而PD-1抗体和CTLA-4抗体联合使用，这一比例将上升到千分之三左右，一旦发生严重的心肌炎，病死率极高。 ▲2016年在《NEJM》上面的相关报道 而以第1种CAR-T为代表的细胞免疫疗法目前也已经有两款上市，即诺华的Kymriah以及Kite公司（现已被吉列德公司收购）的Yescarta。 然而，目前上市的细胞免疫疗法Kymriah以及Yescarta都是针对血液肿瘤的，对于实体肿瘤而言，目前的CAR-T仍然还面临许多困难，比如治疗实体瘤效果不佳，不能够有效地浸润到肿瘤组织内部，CAR-T细胞生存时间不长等等。已经上市的细胞免疫治疗代表CAR-T极其高昂的价格和仅针对部分血液肿瘤，其普遍性和性价比目前远远没有以PD1/PDL1为代表的免疫检查点抑制剂疗法（尽管可能有并发症）广受关注。 然而，最近科学研究有了突破性进展，国际著名学术期刊《自然-生物技术》在线发表了一篇关于免疫治疗肿瘤的重磅文章，一组来自日本的科学家团队通过将IL-17以及CCL-19基因转入CAR-T细胞制备出能够有效杀伤肿瘤的“超级CAR-T细胞”，这种细胞在体内存活时间更长并且能够有效地帮助DC细胞以及T细胞浸润到肿瘤组织内部一起杀伤肿瘤。 研究者们在国际著名期刊《自然-生物技术》杂志上面发表的文章（图片来自Nature） 这项创新的CAR-T技术被叫做“7x19CAR-T细胞”。 研究发现，淋巴器官之中的纤维网状细胞分泌的IL-17和CCL19能够将外围的T细胞和DC细胞有效地招募过来，以便维持T细胞集中的区域（T cell zone）。因此，研究者们将IL-17和CCL19也装到CAR-T细胞之中，看能不能在治疗肿瘤的同时招募更多的T细胞以及DC细胞来肿瘤组织中一起杀伤肿瘤。 这简单，将CAR-IL17-CCL19全部构建到一个质粒中共同表达就行了，其中，这几个元件之间采用2A短肽连接，表达之后就在细胞中自动分裂成三个，并各行其职。 那么，研究者们的设计最终有没有作用呢？ 研究者们采用改造之后的7x19CAR-T细胞治疗小鼠的肿瘤，然后把肿瘤组织切片，用免疫荧光技术来观察肿瘤组织中的T细胞和DC细胞的数量，结果显示，7x19CAR-T细胞治疗之后，T细胞及DC细胞明显增多，而采用常规CAR-T治疗的小鼠，其肿瘤组织中T细胞和DC细胞很少，几乎都在肿瘤组织的外缘。换句话说，这相当于帮助T细胞渗透进入实体瘤组织中。 实际上，这解决了目前CAR-T治疗实体肿瘤最大短板之一：CAR-T细胞无法有效地进入实体瘤组织内部，而绝大多数都被挡在肿瘤组织外围，造成CAR-T细胞无法和肿瘤细胞直接接触进而杀伤肿瘤的困境。 当然，作为一款治疗肿瘤的改进创新方法，关键是看效果。 那么，究竟这种超级CAR-T细胞的治疗肿瘤的效果如何呢？ 可以说，7x19CAR-T治疗肿瘤的效果是相当让人惊喜的，所有的荷瘤小鼠都存活了下来，生存率达到100%，而采用常规CAR-T疗法的肿瘤小鼠生存率只有30%左右。 当然，不要以为研究者们只实验了一种少见的肿瘤，对于其他的肿瘤比如肺癌、胰腺癌也一样，7x19CAR-T治疗之后，小鼠生存率几乎都达到100%。 尽管是小鼠实验，这样的结果已经让人非常振奋了，良好的数据会使人体临床试验很快展开。 不但如此，研究者们还继续探讨了单独使用IL-7和单独使用CCL19均不能够有效地提高CAR-T的杀伤能力，只有IL-7和CCL19合在一起时才能够发挥超强肿瘤杀伤作用。 并且，研究者们进一步观察到，7x19CAR-T输入荷瘤小鼠之后，主要是存在于肿瘤组织部位，而不会存在于身体的其他部位，这说明这一疗法的安全性较高。 最后，研究者们聚焦了全球CAR-T相关的临床试验研究，统计分析了全球主要国家地区的CAR-T临床，结果惊人地发现：中国的CAR-T临床实验数量雄踞全球第一！ ▲全球主要国家和地区的CAR-T临床实验研究，其中，中国已经跃居第一位（图片来自Science） 尽管作为一项新技术在安全方面还需要耐心研究，但中国人口基数大，癌症患者数量多，不管是患者还是家属都认为癌症不能等，与其等死，不如勇于参加临床试验，放手一搏，在癌症临床医学数据方面，中国已经走在了世界前列。 作为走进科学（k95028）和问天吧（kxq668）的共同主编，每次关注并发表癌症医学研究最新进展文章，总会有很多焦虑的粉丝为自己和家人朋友求医问药，小编对粉丝们的急切心态感同身受，希望广大读者持续关注走进科学和问天吧，我们将第一时间推出世界癌症医学的最新研究进展和新药上市消息，相信我们有共识：人生，健康永远是第一位的。 |
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