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结直肠癌肝转移的转化治疗 王崑，邢宝才 中国实用外科杂志 2016 Vol.36(4) : 407-411 对结直肠癌肝转移来说，手术是惟一的治愈手段。但80%的病人初始是不可切除的，将不可切除肝转移转化为可切除是提高结直肠癌总体存活率的关键。目前常用的转化手段有全身化疗（包括单纯化疗、化疗联合靶向药物等）、肝动脉灌注（HAI）、射频消融（RFA）、联合门静脉结扎或栓塞的分期肝切除、联合肝脏分隔及门静脉结扎的二步肝切除等。了解各种转化治疗的有效率和适应证是选择合适治疗的前提。 结直肠癌；肝转移；不可切除；转化 中图分类号：R6 文献标志码：A 作者单位：北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肝胆外一科；恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 通信作者：邢宝才 E-mail：xingbaocai88@sina.com 基金项目：国家自然科学基金（No.81541143） 据统计，约50%的结直肠癌病人会在病程中出现肝脏转移，肝转移的治疗情况直接决定病人的预后［1］。目前，肝切除是惟一可以治愈结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）的方法。但80%的CRLM 病人初始是不可切除的，因此，如何将初始不可切除的CRLM 转化为可切除，提高可切除病人的比例，是提高CRLM 治疗效果的关键，也是当前的研究热点。本文就转化治疗的定义、转化方法、研究进展进行探讨。 CRLM 可切除的定义在不断演变。既往定义包括肿瘤情况、手术切缘、转移时间、癌胚抗原（CEA）水平等，标准差别很大，只有不到10%的病人存在手术切除的机会。近年来，随着药物治疗的进步及外科技术的发展，可切除的定义有了很大转变，目前常用的有欧洲标准和美国标准。欧洲标准包括3 个方面：（1）完全切除肝转移灶。（2）完全切除所有的肝外转移灶。（3）残余肝体积>30%，且残余肝的出入肝血流和胆汁引流通畅［2］。美国标准包括2 个方面：肿瘤学可切除性和技术可切除性［3］。前者是指存在少量可切除的肝外病灶，或预计通过化疗能长期控制；对术前化疗进展者，应通过二线化疗或局部治疗使肝转移病灶得到控制，再考虑手术。后者指能达到R0 切除、且残余肝满足以下4 条标准：保留2 个完整的肝段；正常的入肝血流、出肝血流、胆道引流；足够的残余肝体积（正常肝脏≥20%，接受过术前治疗者≥30%）；残余肝体积处于边缘状态或有基础肝疾病，进行门静脉结扎或栓塞（PVL 或PVE）后，残肝体积增生满意。笔者认为，美国标准更加具体、细致和实用。另外，除了以上客观标准外，可切除性的判断还受检查仪器、设备、肝胆外科医生的水平和经验的影响。 由于可切除的不确定性，新辅助治疗和转化治疗的概念经常交互混杂。新辅助治疗是指针对可切除的CRLM 病人，其治疗目的是判断化疗疗效、消灭微转移、判断肿瘤生物学行为；转化治疗是指针对初始不可切除的CRLM 病人，运用多种手段，包括全身化疗（±靶向药物）、肝动脉灌注（HAI）化疗、射频消融（RFA）、分期肝切除等方法，以追求最大影像学缓解为目的，使肿瘤降期，以达到可以切除的目的［4］。 2.1 全身化疗 研究数据表明，化疗的有效性及反应率与切除率密切相关。转化治疗方案越强，其有效率及手术切除率便越高，则病人生存获益越多。Adam 等［5］的一项回顾研究显示，初始治疗能够获得肿瘤控制的病人，其1、3 和5 年存活率明显高于进展（PD）的病人。来自法国Livermetsurvey的数据表明，术前化疗疗程越多、化疗线数越多，肝切除后预后越差。因此，选择高效的方案，可以缩短化疗疗程，尽早获得手术机会，减少手术并发症［6］。笔者认为选择转化化疗方案的原则是：准，反应率越高越好；狠，肿瘤缩小的幅度越大越好；快，能够达到手术标准的时间越短越好；稳，副反应越小越好，以提高围手术期安全性。 2.1.1 单纯化疗 5-氟尿嘧啶（5-FU）单药化疗有效率不超过25%，其不可切除CRLM 转化率极低。两药方案（FOLFOX 和FOLFIRI）的反应率为40%～60%，切除率为12%～18%［7-8］，而三药方案（FOLFOXIRI）方案的反应率为60%～70%，切除率为26%～36%。尽管三药化疗可以提高客观反应率（ORR）、切除率，但是血液学毒性和腹泻等相关不良反应发生率也明显增加，需要严格筛选病人并严密观察不良反应。 2.1.2 化疗联合靶向药物治疗 靶向药物包括西妥昔单抗（Cet）和贝伐珠单抗（Bev）。 Cet 主要适用于RAS 野生型病人，联合两药的反应率为57% ～79% ，R0 切除率13.2% ～60.0%［9-10］。OPUS 试验［11］中Cet 联合FOLFOX 与单纯化疗相比较，前者无进展生存期（PFS）显著提高。CRYSTAL 研究则证实了KRAS 野生型病人，联合FOLFIRI 方案化疗能改善病人的PFS 及总生存期（OS）。CALGB 80405 试验亦证明了Cet 联合FOLFOX 的有效性［12］。 在Bev 与两药联合化疗方面的研究中，仅在AV F2107g 试验［13］中联合伊立替康方案显著提高了反应率，并延长PFS 与OS。与铂类药物联合应用方面，NO16966 研究发现，Bev 联合组OS 和反应率差异无统计学意义［14］。然而，在Bev 与三药联合方案方面的研究却取得了较好的结果。TRIBE 证实，对比FOLFIRI 联合Bev，FOLFOXIRI 联合Bev 的ORR 显著提高，PFS、OS 显著延长［15］。OLIVIA 研究亦证实，FOLFOXIRI 联合Bev 的ORR 显著高于mFOLFOX6 联合Bev（81% vs. 62%）［16］。所以，三药联合Bev 反应率、转化率明显提高，但需要注意Bev相关的围手术期出血、伤口愈合缓慢、瘘道形成、动静脉血栓事件等风险。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建议，Bev 停药至少6 周以上可进行手术。 对于RAS 野生型病人一线转化治疗如何选择靶向药物一直存在争议。2015 年一项Meta 分析［17］纳入3 项涉及靶向药物对比的RCT 研究：FIRE-3、PEAK、80405。结果显示，对于RAS 野生型病人一线应用抗表皮生长因子受体（EGFR）联合化疗，ORR 和OS 有显著提高。因此，对于RAS 野生型病人，一线选择两药联合Cet 为最佳选择，当然FOLFOXIRI±Bev 也可考虑。而对于RAS 突变病人，根据病人一般身体状况可选择FOLFOXIRI±Bev 或两药联合化疗。 2.2 HAI 由于较高的肝内药物浓度以及相比于全身化疗更高的反应率，HAI 被认为是肝转移负荷大且无肝外转移病人的重要治疗手段。早在20 世纪80 年代中期，有10 篇RCT 文章对比了HAI 与全身化疗的优劣性。但多数结果未显示出HAI 在提高反应率方面有优势，加之肝外复发率高（HAI36 %～67 %，全身化疗18 %～37%）和导管介入相应的并发症（堵塞、胆管硬化等），HAI 在当时的一线治疗并未获得认可［18］。2007 年，Mocellin等［19］的一项Meta 分析显示，HAI 的反应率显著高于全身化疗，但是OS 差异无统计学意义。究其原因，作者认为大多数HAI 研究的入组病人为常规治疗失败者，且药物单一，多数是氟脲苷（FUDR），部分未达标准剂量。近期2 项关于HAI 的研究再次引起人们关注。1 项是来自斯隆凯瑟琳癌症纪念医院的Ⅱ期研究，结果显示入组病人中的65%属于是二线或三线治疗，通过HAI 灌注FUDR，总反应率达到76%，约47%的初始不可切除病人转化为可切除，中位生存期达到38 个月［20］。另1 项是来自欧洲的多中心Ⅱ期研究（OPTILIV），入组病人全部接受过全身治疗，平均为三线治疗，HAI 灌注3 种药物（奥沙利铂、伊立替康和5-FU）联合全身Cet，ORR 为40.6%，29.7%转化为可切除，切除后OS 为35.2 个月（32.6～37.8 个月），4 年存活率为37.4%［21］。另外，股动脉持续泵入的给药模式减少了置泵的创伤及并发症，应用更加方便。因此，HAI 作为全身治疗失败后的有益补充，仍然可获得较高的反应率和切除率。而随着联合给药、联合肝动脉靶向药物治疗、联合全身靶向药物治疗、一线转化治疗等不同HAI 方案研究的增多，我们期待更多的数据，特别是Ⅲ期RCT 研究。 2.3 RFA 在不可切除CRLM 中，RFA 联合手术切除可以扩展手术切除人群，增加转化切除的机会。Karanicolas 等［22］报道，不可切除CRLM 通过RFA 联合手术切除，能获得根治性治疗机会，5 年存活率为56%。EORTC40004（CLOCC）是第1 项针对不可切除CRLM 应用RFA 联合系统化疗的Ⅱ期前瞻性随机临床研究，结果发现，RFA 联合手术与单纯全身化疗的中位OS 分别为为45.6、40.5 个月（P=0.01）；中位PFS 分别为16.8、9.9 个月（P=0.005），证实了RFA 联合手术较单纯姑息化疗增加了根治性切除的机会（47% vs. 12%），提高了病人的生存时间。尽管对于可切除CRLM，RFA 不能替代手术切除，但对不可切除CRLM，RFA 可以作为转化治疗的重要手段。 2.4 联合门静脉结扎或栓塞（PVL/PVE）的分期肝切除 肝切除后残余肝体积不足是影响CRLM 切除率的重要因素，常见于须行半肝切除或扩大半肝切除术的病例。而PVL/PVE 则是解决残余肝体积不足的一个重要手段，通过介入、超声穿刺进行栓塞或手术结扎门静脉，使对侧肝脏代偿增生，然后二期切除患肝，可以明显降低大范围肝切除术后的并发症发生率和病死率。1980 年Makuuchi 首先提出，术前栓塞或结扎一侧门静脉，导致对侧残余肝增生肥大、体积增加，进而行半肝切除。Adam使用二步肝切除术治疗多发性肝转移，在使用二步肝切除术期间，肝脏有足够时间增生，达到切除肝脏内所有肿瘤的目的。如果两侧肝脏均存在多发转移病灶，需要先切除一侧病灶，再进行PVL/PVE，否则可能会加速残肝肿瘤生长，失去根治性手术的机会。Jaeck 等开展了另一种二步肝切除术治疗多发左或右半肝肿瘤。在切除左半肝的肿瘤后，栓塞门静脉右支，使无肿瘤的左半肝增生，然后进行扩大右半肝切除。之后，瑞士苏黎世的Clavien 等在第一步手术中使用联合楔形切除处理所有左半肝的肿瘤后，结扎门静脉右支，数周后在左半肝增生足够时行第二步扩大右半肝切除术。 进行PVL/PVE 的两次手术间隔一般为4～6 周，这主要取决于残余肝的再生速度、新辅助治疗手段及病人的总体状况。残余肝体积平均增加7%～27%，二期肝切除完成率76%～87%，R0 切除率58%～79%，3 年存活率50%～84%［23-24］。此方法的缺点是：（1）两次手术的时间相距太长，平均>4 周，甚至2～4 个月，在此期间肿瘤可继续进展。（2）术后剩余肝脏增生不足，以及第1 次手术引致粘连而使第2 次手术切除困难。因此，18%～42%的病人无法完成全部两次手术［25］。经PVL/PVE 后成功转化切除后的病人5 年存活率为25%～49%，显著高于姑息治疗的病人。 2.5 联合肝脏分隔及门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS） 该手术的优点为：（1）剩余肝脏急速增生。有研究结果显示，ALPPS后剩余肝脏约在7 d 内增生74％～87％。（2）ALPPS 第2 次手术的时间在1 周左右，腹腔粘连较轻，且减少了肿瘤进展的机会。（3）ALPPS 容许在第1 次手术中，同期切除其他原发器官肿瘤并清除剩余肝脏所有肿瘤。（4）ALPPS 第1 次手术后，患侧肝脏作为辅助肝脏，有助于病人耐受其他并发症的发生［26］。国际上许多中心对这种方法进行了实践，成为近期研究的热点。来自国际ALPPS 注册登记网站的最新报告，截至2014 年8 月，有完整资料的320 例ALPPS 手术，CRLM 228 例（72%），术后90 d 病死率为8.8%，其中CRLM 术后90 d 病死率为5%，第1 步术后肝功能衰竭发生率14%。这种高并发症发生率及病死率，加之缺乏长期疗效的报道，且违背“no touch”原则，引发了学者们对此技术临床应用的思考。近期，Shindoh 等［27］对比了PVL/PVE 与ALPPS 的严重并发症发生率（33% vs. 40%）及围手术期病死率（6% vs. 12%），虽然差异未达到统计学意义，但是作者仍然认为ALPPS 围手术期风险较高。因此，ALPPS 带来更高的切除率，进一步丰富了外科转化治疗的手段，但是应该理性看待。 综上所述，对于CRLM，我们应该充分考虑结直肠癌的特点及生物学行为，选择反应率高、安全速效的转化方案，建议首先尝试强力的转化化疗，同时充分运用HAI、RFA、PVL/PVE 等更加成熟的局部治疗手段，其次再考虑ALPPS 这种风险较高、治疗效果尚不明确的方法。相信随着更多高水平临床研究的开展，不可切除CRLM 在转化治疗方面会有更丰富的选择，使更多病人受益。 ［1］ Lochan R, White SA, Manas DM, et al. 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